Conclusions et perspectives

L’étude des analogues de la Calone 1951®

a permis d’évaluer l’effet négatif des structures tricycliques sur l’intensité des odorants. Une étude plus poussée des seuils de perception des molécules synthétisées, l’incorporation d’allènes ainsi que l’ajout des analogues au modèle théorique de relation structure odeur sont autant de pistes à poursuivre pour ces travaux. De plus, aucune étude n’a été effectuée sur l’influence d’une substitution apolaire sur la position en alpha des oxygènes où aucune zone d’exclusion stérique ne semble présente (Figure 215).

Figure 215 : Présence d’une zone non étudiée dans le modèle RSO

Comme la Calone 1951®, de nombreuses molécules ayant des propriétés organoleptiques possèdent une structure amphiphile dont les deux parties sont séparées par un noyau aromatique.

L’étude des différentes chaînes apolaires de la Calone 1951®

peut permettre de sélectionner des chaînes latérales « têtes de série ». Si un récepteur olfactif est spécifique a ces parties apolaires, ces motifs pourraient apporter un gain en intensité sur l’ensemble des structures amphiphiles possédant un cycle aromatique (Figure 216).

Figure 216 : Analogues envisagées selon le motif apolaire « tête de série »

Des structures de type chromane pourraient aussi bénéficier de cette étude, ces analogues ayant donné des résultats satisfaisants, jamais étudiés précédemment mais qui nécessitent un apport en intensité olfactive et l’élimination de problème de toxicité.

Concernant les structures où la partie polaire et apolaire sont du même côté du cycle, les premiers résultats sont encourageants avec plusieurs dérivés ayant intéressés particulièrement les parfumeurs professionnels. Des séries à 5, 6 et 7 chaînons avec des espaceurs plus ou moins importants sont envisageables afin d’établir un modèle théorique de Relation Structure Odeur viable.

Conclusion générale

Le triflate de bismuth s’est avéré, tout au long de ce travail de thèse, un catalyseur acide de Lewis de choix dans le développement de méthodologies de synthèse plus respectueuses de l’environnement.

Le développement de réaction de cycloisomérisation à économie d’atome maximale centrée sur la réaction de type Friedel-Crafts a donné accès à un ensemble de structures polycycliques intéressantes avec de bons rendements et sélectivités. L’utilisation d’une quantité catalytique, entre 1 et 10 mol% de Bi(OTf)3, permet l’activation d’oléfines et d’allènes non activés ainsi que de systèmes 1,3-diéniques. Des approches intra- et intermoléculaires ont été développées afin d’atteindre une large gamme de structures par des réactions tandem et cascade (Figure 217).

Il a été possible de synthétiser efficacement, par activation d’oléfines, des bicycles à cinq (indane), six (tétraline) et sept chaînons (benzosubérane) en utilisant entre 1 et 10 mol% de Bi(OTf)3. La formation de structures plus complexes par cycloisomérisation en cascade de système aryl-diènes et aryl-triènes permet d’obtenir diastéréosélectivement des squelettes tri- et tétracycliques. Une réaction tandem lactonisation-cyclisation intramoléculaire a donné accès à un composé tricyclique spiranique.

L’extension de cette étude à l’activation d’allènes a permis d’élargir la gamme de structures obtenues avec la formation de bicycles mais aussi de tricycles par double réaction de type Friedel-Crafts. Il a été possible d’introduire des fonctions oxygénées et azotées sur la partie cyclisée tout en utilisant des quantités catalytiques de triflate de bismuth (1 à 5 mol%).

Nous avons évolué d’une approche intramoléculaire à une approche intermoléculaire, tout en conservant l’objectif d’une méthodologie catalytique à économie d’atomes maximale.

A partir de diènes-1,3 et malgré une réaction substrat dépendante, nous avons développé, après optimisation de la première étape d’allylation de type Friedel-Crafts, une réaction tandem allylation-cyclisation intramoléculaire avec de bons rendements. En présence de dérivés phénoliques, les structures de type chromane peuvent être synthétisés efficacement avec un ratio 1 : 1 et uniquement 1 mol% de triflate de bismuth. Une double réaction tandem permet d’effectuer, en une étape, quatres réactions différentes pour obtenir un dérivé de chromane tricyclique.

Des études mécanistiques ont permis de discuter les différentes hypothèses de la nature de l’espèce catalytique. Bien qu’aucune expérience ne permette de trancher définitivement en faveur d’une des hypothèses proposées, la formation d’un acide de Brönsted assisté par un acide de Lewis semble être une des plus prometteuses.

Une étude théorique a permis de mieux comprendre les limitations expérimentales observées comme la réaction secondaire de lactonisation, lors de cycloisomérisation, en présence d’un ester, les énergies d’activation des réactions selon la taille des cycles ou encore les mécanismes de réarrangement pour les structures tétracycliques.

Les méthodologies développées ont été appliquées au domaine des arômes et parfums pour la synthèse d’analogues de la Calone 1951®_{, de chromanes, d’indanes et de tétralines} fonctionnalisés.

Dans le cas des odeurs marines, les structures obtenues à l’aide du triflate de bismuth (III) ne possèdent pas une intensité olfactive intéressante mais ont permis de mieux comprendre les relations entre la structure et les odeurs notamment grâce aux intermédiaires synthétisés. Les squelettes de type chromane ont présenté une bonne activité olfactive malgré des améliorations à apporter en terme de puissance et de toxicité. Les structures indanes et tétralines obtenues par des cyclisations intramoléculaires permettent d’obtenir de nombreux dérivés aux propriétés intéressantes.

Un des défis majeurs de la chimie organique moderne est le développement de méthodologies catalytiques toujours plus performantes mais aussi régio-, diastéréo- et

énantiosélectives. L’association de superacides de Lewis en présence de ligands chiraux est une perspective pouvant apporter une valeur ajoutée aux méthodes développées.

De nombreux défis sont aussi à mener dans le domaine des arômes et parfums. D’un point de vue fondamental, la compréhension du système olfactif, l’association des structures à différents récepteurs et le développement de modèles toujours plus performants sont autant de voies qui sont encore peu et mal comprises. D’un point de vue industriel, la synthèse de composés possédant de nouvelles facettes et odeurs toujours plus intenses mais aussi le développement de méthodes de synthèse adaptées à l’industrie sont autant de perspectives pouvant être menées de front.

Partie expérimentale

A. Solvants et réactifs