Afin de mieux comprendre et interpréter les développements qui vont suivre, nous décrivons ici les déterminants important (pré-greffe, à la greffe et post greffe) de l’évolution des patients transplantés rénaux disponibles dans DIVAT et qui seront intégrés dans les modèles de survie présentés dans les différents articles qui constituent cette thèse.
Variables relatives au receveur
(i) Le sexe. Son effet sur la survie du greffon a été retrouvé indépendamment du sexe du
donneur. Il a été montré pour des premières transplantations que la perte des greffons est corrélée au sexe masculin du receveur 78. Les receveurs femmes auraient un risque accru d’épisodes de rejet aigu (ERA) 79. (ii) L’âge. Malgré une moindre incidence de rejet aigu chez les plus de 60 ans 80, l’âge du receveur serait un facteur de risque de perte de greffon 81. Cet effet délétère de l’âge du receveur pourrait être liée à l’existence de lésions vasculaires avancées et d’altérations de la réponse immune favorisant le retard au démar- rage du greffon. Pour d’autres auteurs, l’âge du receveur serait associé uniquement à la mortalité.
(ii) La maladie initiale. D’après les données du rapport REIN 2011, les néphropathies hyper-
tensive et vasculaire (24%) et celles liées au diabète (22%) représentent près de la moitié des néphropathies initiales. Les glomérulonéphrites primitives qui représentaient il y a
quelques années encore près de 30% des causes d’IRT 82, sont aujourd’hui passées au second plan (11%). Viennent ensuite la polykystose (6%), les pyélonéphrites (4%) et toutes les autres causes parmi lesquelles les rares glomérulopathies d’origine immunologique (lupus, sclérodermie, périartérite noueuse). Il semble que la cause de la maladie rénale initiale soit inconnue pour 15% des patients à l’initiation du traitement de suppléance, souvent en l’absence de biopsie rénale. Certaines pathologies à l’origine de l’IRT sont susceptibles de récidiver sur le greffon notamment les maladies de système et autres maladies auto-immunes ou les glomérulonéphrites chroniques. L’impact des maladies récidivantes est supposé différent de celui des maladies non récidivantes mais selon les cas, le rôle supposé de la récidive n’est pas toujours tranché.
(iii) Les antécédents. Un diabète, un antécédent cardiaque, un antécédent vasculaire ou une
hypertension artérielle (HTA) chez le receveur sont corrélés à une plus grande mortalité post-transplantation 83 et à une moins bonne survie du greffon. Certains auteurs décrivent une surmortalité des diabétiques par rapport aux non-diabétiques 84 y compris pour les transplantations avec donneur vivant, en lien avec une survenue plus importante d’infections et de décès de causes cardiovasculaires. Les antécédents de néoplasie sont également associés à une augmentation du risque de décès en post-transplantation principalement en lien avec des récidives.
(iv) L’Index de Masse Corporelle (IMC). L’obésité, définie par un IMC supérieur à 30 kg/m2 , est associée à une incidence élevée d’HTA, de diabète, de maladies cardiovasculaires et de décès prématurés. Segev et al. 85 ont montré à partir des données américaines de l’United Network for Organ Sharing (UNOS) que l’obésité était également associée à un moindre accès à la transplantation chez les patients inscrits sur liste avec un effet d’autant plus
(v) La présence d’anticorps anti HLA spécifiques du donneur. Cette notion a été largement
discutée dans l’introduction de cette thèse.
Variables relatives au donneur
(i) Le sexe. Plusieurs études ont rapporté une moins bonne survie des greffons à court et à
long termes lors de la transplantation d’un greffon de donneur femme, en particulier pour un receveur homme 87. Il pourrait être expliqué soit par une inadéquation entre le nombre de néphrons et la masse du receveur qui serait responsable d’un phénomène d’hyperfiltration, soit par une plus grande fréquence d’échecs par problèmes techniques au moment de la transplantation (le plus souvent attribués à l’âge du donneur ou à son état vasculaire) ou encore par une plus forte immunogénicité des greffons de femmes responsable d’une survenue plus fréquente d’épisodes de rejet aigu dans les trois premiers mois post- transplantation 87.
(ii) L’âge : Quel que soit le groupe d’âge du receveur, la littérature est unanime sur le fait
que la survie du greffon est significativement diminuée lorsque le donneur est plus âgé 88.
(iii) Le type de donneur : vivant ou décédé. Les publications internationales montrent toutes
que la survie des greffons issus de donneurs vivants est significativement meilleure que celle des greffons de donneurs décédés et ceci quel que soit l’âge du receveur excepté pour les patients de plus 70 ans 89. La transplantation réalisée à partir de donneurs vivants, marginale en France jusqu’à la précédente révision des lois de bioéthique (2004), connaît un développement significatif depuis cette période. Cependant, en France, d’après les données du rapport REIN, la part prise par la transplantation de greffons provenant de donneurs vivants est de seulement 10% en 2011, expliquant en partie la pénurie d’organes observée en France. Sur DIVAT, les donneurs vivants représentaient 8,3% des greffes en 2002, ils étaient 15% en 2011. Cette proportion se situe loin derrière les Etats-Unis (40%), les pays d’Europe du Nord (32 %) ou encore la Grande-Bretagne (25 %).
(iv) La cause du décès. Le décès du donneur est classé selon son origine cérébrovasculaire
montré que les décès de causes cardiovasculaires sont liés à une moins bonne survie des greffons à long terme mais également à une moins bonne survie des patients. Il faut noter que la cause de décès du donneur est très corrélée à l’âge du donneur (plus de traumatismes et moins de décès de causes cardiovasculaires chez les moins de 30 ans), ce qui pourrait expliquer en partie la meilleure survie des greffons issus de donneurs jeunes.
Variables relatives à la transplantation
(i) Le rang de transplantation : Le nombre de retransplantations a considérablement
augmenté au cours des deux dernières décennies et de très nombreux auteurs se sont intéressés à comparer la survie des secondes et des premières transplantations. Les facteurs influençant la survie des secondes transplantations ont été bien étudiés et sont aujourd’hui assez clairement établis : une forte immunisation anti-HLA (PRA > 50%), des âges extrêmes du donneur (< 6 ans ou > 55 ans), la survenue d’ERA, une ischémie froide de plus de 24 heures, un donneur décédé, une survie courte du premier greffon, ainsi que des caractéristiques démographiques du patients au moment de sa première transplantation, etc. Pour Goldfarb et al. 91 l’effet négatif de la retransplantation serait observé uniquement sur la survie du second greffon mais pas sur la survie du patient. Pour les troisièmes transplantations et plus en revanche, cet effet négatif serait observé sur la survie du greffon et du patient.
(ii) Le nombre d’incompatibilité HLA : Si la compatibilité HLA entre donneur et receveur en
pré-transplantation demeure un critère immunologique d’appariement pour la répartition des greffons 92, son impact sur la survenue d’ERA et sur la survie du greffon est aujourd’hui remis en cause parmi les patients ayant moins de 6 incompatibilités, y compris pour les
(iii) Le temps d’ischémie froide : Il correspond au temps de conservation du greffon entre
son clampage et son déclampage. L’ischémie froide est un des principaux facteurs de risque de survenue d’un retard au démarrage du greffon (DGF défini par la nécessité de recours à au moins une séance de dialyse dans la première semaine post-transplantation) avec un effet péjoratif sur la survie du greffon 94 mais également sur la survie du patient. Cependant, l’effet péjoratif d’une ischémie froide de plus de 24 heures a été montrée même en l’absence de DGF 95. Le seuil de durée d’ischémie froide critique définissant un groupe à risque varie selon les équipes cependant, en pratique, pour répondre à l’augmentation du risque de DGF en présence d’une ischémie prolongée, l’utilisation d’un traitement d’induction renforcé par Anti-Thymocyte Globuline (ATG) est parfois proposée 96.
(iv) La fonction du greffon : Cet élément est un paramètre d’ajustement important pour
déterminer en l’occurrence si à un temps T, la présence ou non de DSA et les caractéristiques de ces derniers sont associées à une progression plus rapide vers la perte du greffon, et ce, indépendamment du niveau concomitant de fonction du greffon. Dans nos analyses, nous avons catégorisé le niveau de fonction du greffon en utilisant les formules d’estimation basées sur la mesure de la créatinine plasmatique (eGFR) notamment la formule de MDRD. Les catégories utilisées se basent sur les recommandations d’experts internationaux de la National Kidney Fundation.
(v) L’histologie du greffon : Ces paramètres sont évalués à différentes temps de la greffe :
Lors du rejet aigu dont elles définissent le phénotype et/ou de façon systématique 1 an après la transplantation lors de biopsies qualifiées de biopsies de dépistage. Les lésions dites chroniques de fibrose interstitielle – atrophie tubulaire, d’artériosclérose, de duplication de la membrane basale glomérulaire sont également prises en compte dans nos modèles statistiques. L’ensemble des lésions élémentaires sont définies précisément dans la classification internationale de Banff (cf Table 1).