La désiodation est une voie majeure de métabolisation des hormones thyroïdiennes chez l'Homme avec jusqu'à 85% de la T4 et environ 50% de la T3 et de la rT3 métabolisées par cette voie (Curran and DeGroot, 1991). Trois désiodases ont été identifiées (D1, D2 et D3). Ce sont des sélénoenzymes membranaires ou du réticulum endoplasmique de 29 à 31.5 kDa (Beckett and Arthur, 2005; Bianco and Kim, 2006) qui catalysent la suppression d'un iode de la position 5 ou 5' des iodothyronines (figure 6).
Figure 6: Sites de suppression potentielle d'un iode par les désiodases.
La désiodase D1 peut catalyser une suppression d'iode sur l'anneau interne ou sur l'anneau externe des iodothyronines, elle est donc responsable de la formation de l'hormone thyroïdienne 3,3',5-T3 (forme active) à partir de la "pro-hormone" 3,3',5,5'-T4 (désiodation sur l'anneau externe), de 3,3',5'-rT3 inactive à partir de 3,3',5,5'-T4 (désiodation sur l'anneau interne) et de 3,3'-T2 inactive à partir de 3,3',5-T3 (désiodation sur l'anneau interne) ou de 3,3',5'-rT3 (désiodation sur l'anneau externe). Elle catalyse également la désiodation de la T3 sulfoconjuguée. La désiodase D2 ne catalyse qu'une suppression d'iode sur l'anneau externe des iodothyronines et est responsable de la formation de 3,3',5-T3 à partir de 3,3',5,5'-T4 et de 3,3'-T2 à partir de 3,3',5'-rT3. La désiodase D3 ne catalyse qu'une suppression d'iode sur l'anneau interne et est responsable de la formation de 3,3',5-rT3 à partir de 3,3',5,5'-T4 et de 3,3'-T2 à partir de 3,3',5-T3.
PERTURBATION DU METABOLISME DES HORMONES THYROÎDIENNES
Ces trois désiodases diffèrent par leur spécificité de substrat et leur distribution tissulaire (tableau 8), mais également suivant l'âge, l'espèce, le régime alimentaire, et le statut hormonal (Bianco and Kim, 2006).
D1 D2 D3
Poids moléculaire 29 kDa 30.5 kDa 31.5 kDa
Substrats rT3, T3S, T4, T3 T4, rT3 T3, T4
Km apparent (M) 10-7 - 10-6 10-9 10-9
Temps de demi-vie Quelques heures Environ 20 minutes Quelques heures
Localisation cellulaire Membrane
plasmique
Réticulum endoplasmique
Membrane plasmique
Distribution tissulaire Foie, reins, thyroïde,
hypophyse SNC, hypophyse, tissu adipeux brun, placenta, thyroïde, cœur, moelle épinière Placenta, SNC, peau, foie du fœtus
Tableau 8: Propriétés biochimiques et distribution tissulaire des désiodases chez l'Homme. rT3: reverse-triiodothyronine, T3: triiodothyronine; T4: thyroxine, T3S: T3 sulfoconjuguée, SNC:
système nerveux central. D'après Beckett and Arthur, 2005; Bianco and Kim, 2006.
b. Les enzymes de conjugaison
La conjugaison des hormones thyroïdiennes est effectuée par des UGT (UDP- glucuronosyltransférases) microsomales et des SULT (sulfotransférases) cytosoliques. Elle a pour but d'augmenter la solubilité dans l'eau des hormones thyroïdiennes et ainsi de faciliter leur excrétion rénale et biliaire (Watkins and Klaassen, 1983; Gamage et al., 2006).
La glucuronoconjugaison a majoritairement lieu dans le foie. C'est une voie importante de métabolisation de la T4 chez le rat alors que la capacité de glucuronoconjugaison du foie humain est controversé. Chez le rat, environ 25% d'une dose de T4 administrée par voie orale est excrétée en 24h via la bile dont 50% sous forme glucuronoconjuguée (Curran and DeGroot, 1991). La glucuronoconjugaison de la T3 est moins importante que la glucuronidation de la T4 chez le rat et serait quasi inexistante chez l'Homme (Wu et al., 2005). Des métabolites de la T4 ou de la T3 comme l'acide tetraiodothyroacétique (Tetrac), l'acide triiodothyroacétique (Triac), la rT3 ou la T2 peuvent également être glucuronoconjugués. Aucune désiodation des molécules conjuguées n'est décrite (Curran and DeGroot, 1991).
Chez l'Homme, quatre familles d'UGT ont été identifiées: UGT1, UGT2, UGT3 et UGT8. Elles sont localisées majoritairement dans le foie mais on en trouve également dans
PERTURBATION DU METABOLISME DES HORMONES THYROÎDIENNES
familles UGT1 et UGT2 utilisent de l'acide uridine 5'-diphosphoglucuronique (UDPGA) comme cofacteur pour glucuronoconjuguer leurs substrats (Jancova et al., 2010). Ce sont ces deux familles d'UGT qui sont responsables de la glucuronidation des hormones thyroïdiennes, les UGT1 qui conjuguent préférentiellement la bilirubine et les phénols étant plus spécifiques de la T4 et de la rT3 et les UGT2 qui conjuguent préférentiellement l'androstérone étant plus spécifiques de la T3 (Visser et al., 1993a). Il existe des différences interspécifiques en ce qui concerne les isoformes qui conjuguent préférentiellement les hormones thyroïdiennes. La T4 et la rT3 sont par exemple considérées comme étant majoritairement conjuguées par les isoformes UGT1A1 et UGT1A6 chez le rat et par les isoformes UGT1A1 et UGT1A9 chez l'Homme (Emi et al., 2007).
La sulfoconjugaison a également majoritairement lieu dans le foie. A l'inverse de la glucuronoconjugaison, il y a une relation étroite entre la sulfoconjugaison et la désiodation. En effet, les désiodases peuvent métaboliser les produits sulfoconjugués et sembleraient même avoir une plus grande affinité pour les produits sulfoconjugués que pour les hormones thyroïdiennes natives. Le taux de désiodation sur l'anneau interne de la T3S serait par exemple 30 fois plus élevé que celui de la T3. Enfin, les sulfotransférases catalysent préférentiellement la conjugaison de la 3,3'-T2 formée par désiodation et celle de la 3'-T1 (monoiodothyronine) plutôt que celle de la T3 ou encore de la T4 et de la rT3 majoritairement glucuronoconjuguées (Curran and DeGroot, 1991).
Chez l'Homme et chez le rat, trois familles de SULT ont été identifiées: SULT1, SULT2 et SULT3/4 (Wu et al., 2005; Gamage et al., 2006). Une quatrième famille a également été décrite chez l'Homme: la SULT6. Ce sont les SULT1 spécifiques des phénols et les SULT2 spécifiques des hydroxystéroïdes qui conjuguent les hormones thyroïdiennes (Wu et al., 2005). Chez l'Homme, les isoformes des SULT1 sont exprimées dans le foie, le cerveau, les seins, l'intestin, le jéjunum, les poumons, les surrénales, l'endomètre, le placenta, les reins et les plaquettes sanguines. La SULT2A1 est exprimée dans le foie, les surrénales du fœtus et de l'adulte, le duodénum et les isoformes des SULT2B dans la prostate, le placenta, les surrénales, les ovaires, les poumons, les reins et le colon. La SULT4A1 a seulement été identifiée dans le cerveau et la SULT6B1 dans les testicules et les reins. Le PAPS (3'-phosphoadénosine 5'-phosphosulfate), synthétisé dans tous les tissus chez les mammifères, est le donneur universel du groupement sulfate pour toutes les réactions de sulfoconjugaison quelle que soit l'isoforme des SULT impliquée (Jancova et al., 2010). Il existe des différences interspécifiques et entre sexes en ce qui concerne les isoformes qui conjuguent les hormones thyroïdiennes. L'isoforme SULT1C1 joue par exemple un rôle important dans la sulfoconjugaison des hormones thyroïdiennes chez le rat mâle alors que
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ce sera plutôt l'isoforme SULT1B1 chez le rat femelle ou l'isoforme SULT1A1 chez l'Homme (Visser et al., 1998).