7. REALISATION PRATIQUE DU PROTOCOLE 85
7.1 Description détaillée des actes pratiqués sur les personnes 85
7.1.2 Déroulement pratique de l’étude: 86
Schéma général de progression de l’étude - Intervention du Comité de Surveillance de la Sécurité de l’Etude - Intervention du Comité de Pilotage de l’Etude
S’agissant d’une étude de première administration du 6-DIG à l’homme, le protocole se déroulera selon une progression déterminée, dans le groupe des volontaires sains puis dans celui des patients diabétiques et ce dans l’objectif de pouvoir détecter et prendre en charge, en
87 temps voulu, un effet toxique.
Le Comité de Surveillance de la Sécurité de l’Etude (CSSE) tel que défini au chapitre 10.6,
pourra intervenir à tous les niveaux de cette progression, en fonction de critères préétablis, pour décider de l’arrêt immédiat ou momentané de l’étude (pour un sujet ou pour l’ensemble de l’essai) ou de sa poursuite avec modification éventuelle du protocole.
En cas de décision d’arrêt de l’étude (momentanée ou définitive) et/ou de demande de modification du protocole, l’information devra être transmise à l’issue de la réunion au promoteur et à l’investigateur coordonnateur par mail ou fax avec accusé de réception.
La progression des évaluations dans les groupes des volontaires sains et des diabétiques ainsi que les niveaux d’intervention du CSSE, sont décrits dans le schéma suivant :
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Le Comité de Pilotage de l’Etude (CPE) tel que défini au chapitre 17.4, se réunira :
- Au terme de la dernière visite du dernier volontaire sain et avant l’inclusion du premier patient diabétique. Il aura pour mission de vérifier que l’étude chez les volontaires sains s’est déroulée conformément au protocole. Il prendra connaissance des données de tolérance recueillies pour chacun des volontaires, des rapports du Comité de Surveillance de l’Etude si ce dernier s’est réuni et il statuera sur les éventuelles modifications à apporter au protocole
89 avant l’inclusion du premier patient diabétique.
- Au terme de la dernière visite du dernier patient diabétique. Il aura pour mission de vérifier que l’étude chez les diabétiques s’est déroulée conformément au protocole. Il prendra connaissance des données de tolérance recueillies pour chacun des patients et des rapports du Comité de Surveillance de l’Etude si ce dernier s’est réuni.
- A la demande de l’investigateur coordonnateur, à tout moment de l’étude.
Déroulement de l’étude chez les volontaires sains
Visite V1 (J-7 à J-1) :
Elle sera réalisée au CIC du CHU de Grenoble. Les volontaires auront une visite médicale préalablement à l’inclusion, conformément à la législation en cours. Les volontaires recevront de la part de l’investigateur, une information orale complète sur l’étude. Il leur sera remis la note d’information écrite. L’investigateur vérifiera si les volontaires répondent à l’ensemble des critères d’inclusion de l’étude. Un temps de réflexion sera proposé aux volontaires à l’issue duquel l’investigateur recueillera leur consentement écrit.
Les examens suivants seront ensuite pratiqués :
- Mesure de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque de repos - Mesure du poids et de la taille avec calcul de l’IMC
- Electrocardiogramme
- Prélèvement urinaire : analyse par bandelette - Test de grossesse urinaire pour les femmes
- Prélèvement sanguin : NFS plaquettes, natrémie, kaliémie, urée, créatinine, clairance de la créatinine (formule de Cockroft), ASAT, ALAT, PAL, bilirubine, γGT, TP, TCA,
90 HbA1c, cholestérol, triglycérides, HDL, LDL, glycémie, insulinémie.
La liste des traitements pris au cours du mois précédent sera établie.
Les comprimés d’Iodure de potassium seront dispensés au volontaire. Ils permettront un blocage préventif de la thyroïde afin de diminuer l’irradiation de la personne. Il lui sera demandé de prendre :
- un comprimé de 130 mg le soir la veille de la visite 2 et un comprimé de 130 mg 12 à 24 heures après l’injection de 6-DIG de la visite V2.
- un comprimé de 130 mg le soir la veille de la visite 3 et un comprimé de 130 mg 12 à 24 heures après l’injection de 6-DIG de la visite V3.
Visite V2 (J0) :
Les volontaires sains seront admis en début de matinée, un lundi, mardi, mercredi ou jeudi, dans le service de médecine nucléaire du CHU de Grenoble pour une hospitalisation de 24 heures.
Ils devront être à jeun depuis une durée d’au moins 8 heures. Dans le cas contraire, la visite sera reportée. L’investigateur vérifiera que le comprimé d’Iodure de potassium a bien été pris la veille au soir. Si ce n’est pas le cas, il sera pris dès l’arrivée en médecine nucléaire.
Les examens suivants seront ensuite pratiqués :
- Mesure de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque de repos - Mesure du poids et de la taille avec calcul de l’IMC
- Electrocardiogramme
- Prélèvement sanguin : NFS, plaquettes, natrémie, kaliémie, urée, créatinine, clairance de la créatinine (formule de Cockroft), bilirubine, ASAT, ALAT, PAL, bilirubine, γGT, TP, TCA, cholestérol total, cholestérol HDL, cholestérol LDL, triglycérides, adiponectine
91 - Prélèvement urinaire (analyse par bandelette)
- Test de grossesse urinaire pour les femmes
Les critères d’inclusion et d’exclusion seront vérifiés.
Ils recevront au temps t0 une injection unique de 6-DIG par voie intraveineuse à la dose de 92,5MBq selon le mode d’administration décrit au chapitre 8.
Les paramètres mesurés lors de cette épreuve seront les suivants : Données de sûreté :
- Fréquence cardiaque, tension artérielle: Au moment de l’injection de 6-DIG (t0) puis : 25 minutes (t25), 1 heure (H1), 8 heures (H8) et 24 heures (H24) après l’injection de 6- DIG.
- Electrocardiogramme : A t0, H1 et H24.
- Numération Formule Sanguine, plaquettes, natrémie, kaliémie, urée, créatinine, bilirubine, ASAT, ALAT, PAL, bilirubine, γGT, TP, TCA, cholestérol total, cholestérol HDL, cholestérol LDL, triglycérides, adiponectine : H24.
- Insulinémie et glycémie : A t0, 30 secondes (30s) après l’injection de 6-DIG, puis 1 minute (t1), 2 minutes (t2), 5 minutes (t5), 10 minutes (t10), 15 minutes (t15), 25 minutes (t25), 1 heure (H1) et 24 heures (H24) après l’injection de 6-DIG.
- Prélèvement urinaire (analyse par bandelette) : H24
- Les échantillons de sang, urine et selles, seront recueillis à H1, H4, H8 et H24 pour comptage dosimétrique et étude pharmacocinétique.
- Des mesures scintigraphiques seront réalisées à t0 (balayage corps entier et acquisition dynamique) puis à H1, H2, H4, H8 et H24 (par balayage du corps entier). A partir des images scintigraphiques corps entier, les régions d’intérêt seront réalisées pour identifier les différents organes et obtenir une évolution temporelle de l’activité dans chacun de
92 ceux-ci. Les résultats seront exprimés en pourcentage de l’activité injectée après correction de la décroissance radioactive de l’Iode 123.
La dosimétrie des différents organes sera calculée à partir du logiciel OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/ EXponential Modeling).
L’injection du 6-DIG sera réalisée par le manipulateur de radiologie du service de médecine nucléaire en présence du médecin de médecine nucléaire. La seringue ayant servi à l’injection sera rapportée au laboratoire de radiopharmacie.
L’infirmière du CIC procédera au recueil des paramètres de sûreté et au recueil des échantillons de sang, urine et selles pour comptage dosimétrique et étude pharmacocinétique.
Le patient bénéficiera tout au long des 24 heures de son hospitalisation, d’une surveillance médicale étroite, organisée autours de l’équipe suivante :
- Infirmières du service de médecine nucléaire (présentes 24 heures sur 24 dans le service)
- Infirmière du CIC présente aux temps de recueil des données
- Médecin de médecine nucléaire présent de 8H00 à 18H00 dans le service - Médecin de garde joignable le soir à partir de 18 heures
En cas de survenue, au cours des 24 heures d’hospitalisation, d’une urgence vitale inopinée, la procédure SIERRA du CHU de Grenoble sera activée par le personnel médical ou paramédical présent auprès du sujet. Elle déclenchera la mobilisation d’un réanimateur du CHU ou en cas d’empêchement de ce dernier, l’intervention du SMUR.
Les effets indésirables et les traitements concomitants seront recueillis et notifiés dans le cahier de recueil de données par le médecin de médecine nucléaire.
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Visite V3 (J7) :
Une semaine ± 1 jour après la visite J0, les volontaires reviendront, un lundi, mardi, mercredi ou jeudi, dans le service de médecine nucléaire du CHU de Grenoble, pour une nouvelle hospitalisation de 24 heures.
Ils devront être à jeun depuis une durée d’au moins 8 heures. Sinon la visite sera reportée.
Les critères d’exclusion imposés par la réalisation du test hypoglycémique seront vérifiés.
Les examens suivants seront ensuite pratiqués :
- Mesure de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque de repos - Mesure du poids et de la taille avec calcul de l’IMC
- Electrocardiogramme
- Prélèvement sanguin : NFS, plaquettes, natrémie, kaliémie, urée, créatinine, clairance de la créatinine (formule de Cockroft), bilirubine, ASAT, ALAT, PAL, bilirubine, γGT, TP, TCA, cholestérol total, cholestérol HDL, cholestérol LDL, triglycérides, adiponectine
- Prélèvement urinaire (analyse par bandelette) - Test de grossesse urinaire pour les femmes
Ils recevront au temps t0, une première injection de 6-DIG à la dose de 92,5 MBq (selon le mode d’administration décrit au chapitre 8) puis une injection d’insuline, 15 minutes plus tard soit à t15 et enfin une seconde injection de 6-DIG (92,5 MBq), 5 minutes après l’injection d’insuline soit à t20.
L’insuline sera injectée par voie intraveineuse, en 30 secondes, à la dose de 0,10 U/kg si IMC < 25 kg/m2 et 0,15 U/kg si IMC ≥ 25 kg/m2.
94 Les paramètres mesurés lors de ces épreuves seront les suivants :
Données de sûreté :
- Fréquence cardiaque, tension artérielle: Au moment de l’injection de 6-DIG (t0) puis : 25 minutes (t25), 1 heure (H1), 8 heures (H8) et 24 heures (H24) après l’injection de 6- DIG.
- Electrocardiogramme : A t0, H1 et H24.
- Numération : NFS, plaquettes, natrémie, kaliémie, urée, créatinine, bilirubine, ASAT, ALAT, PAL, bilirubine, γGT, TP, TCA, cholestérol total, cholestérol HDL, cholestérol LDL, triglycérides, adiponectine : H24.
- Insulinémie: A t0, 30 secondes (30s) après l’injection de 6-DIG, puis 1 minute (t1), 2 minutes (t2), 5 minutes (t5), 10 minutes (t10), 15 minutes (t15), 25 minutes (t25), 1 heure (H1) et 24 heures (H24) après l’injection de 6-DIG.
- Glycémie: A t0, 30 secondes (30s) après l’injection de 6-DIG, puis 1 minute (t1), 2 minutes (t2), 5 minutes (t5), 10 minutes (t10), 15 minutes (t15), 25 minutes (t25), 30 minutes (t30), 45 minutes (t45), 60 minutes (t60), 75 minutes (t75) et 24 heures (H24) après l’injection de 6-DIG
- Prélèvement urinaire (analyse par bandelette) : H24
A t15, t30, t45, t60 et t75, la glycémie sera analysée conjointement au laboratoire et par un lecteur de glycémie (glycémie capillaire, Accu-Chek Sensor®, Roche).
Conformément à la procédure du test d’hypoglycémie insulinique, des dosages de glycémie supplémentaires seront effectués au lecteur de glycémie en cas d’apparition de symptômes cliniques en rapport avec l’hypoglycémie induite.
95 - Les échantillons de sang, urine et selles, seront recueillis à H1, H4, H8 et H24 pour
comptage dosimétrique et étude pharmacocinétique.
- Des mesures scintigraphiques seront réalisées à t0 (balayage corps entier et acquisition dynamique) puis à H1, H2, H4, H8 et H24 (par balayage du corps entier). A partir des images scintigraphiques corps entier, les régions d’intérêt seront réalisées pour identifier les différents organes et obtenir une évolution temporelle de l’activité dans chacun de ceux-ci. Les résultats seront exprimés en pourcentage de l’activité injectée après correction de la décroissance radioactive de l’Iode 123.
La dosimétrie des différents organes sera calculée à partir du logiciel OLINDA | EXM® (Organ Level INternal Dose Assessment | EXponential Modeling)
Un petit déjeuner sera remis au sujet après la fin du test (t60 minutes), une fois l’examen scintigraphique de H1 finalisé.
L’injection du 6-DIG sera réalisée par le manipulateur de radiologie du service de médecine nucléaire en présence du médecin de médecine nucléaire. La seringue ayant servi à l’injection sera rapportée au laboratoire de radiopharmacie.
L’injection d’insuline sera réalisée par une infirmière du CIC en présence du médecin diabétologue de l’étude et du médecin de médecine nucléaire selon la procédure prédéterminée.
La surveillance clinique des sujets, pendant la phase d’hypoglycémie, s’effectuera sous la responsabilité du médecin diabétologue assistée par une infirmière du service de médecine nucléaire qui sera présente en permanence au lit du sujet. Les symptômes cliniques de l’hypoglycémie seront pris en charge avec resucrage per-os ou si besoin par l’injection d’une ampoule de G30%.
96 L’infirmière du CIC procédera au recueil des paramètres de sûreté et au recueil des échantillons de sang, urine et selles pour comptage dosimétrique et étude pharmacocinétique.
Le patient bénéficiera tout au long des 24 heures de son hospitalisation, d’une surveillance médicale étroite, organisée autours de l’équipe suivante :
- Infirmières du service de médecine nucléaire (présentes 24 heures sur 24 dans le service)
- Infirmière du CIC présente aux temps de recueil des données
- Médecin de médecine nucléaire présent de 8H00 à 18H00 dans le service - Médecin de garde joignable le soir à partir de 18 heures
En cas de survenue, au cours des 24 heures d’hospitalisation, d’une urgence vitale inopinée, la procédure SIERRA du CHU de Grenoble sera activée par le personnel médical ou paramédical présent auprès du sujet. Elle déclenchera la mobilisation d’un réanimateur du CHU ou en cas d’empêchement de ce dernier, l’intervention du SMUR.
Les effets indésirables et les traitements concomitants seront recueillis et notifiés dans le cahier de recueil de données par le médecin de médecine nucléaire.
Visite V4 (J21)
En fin d’étude, 2 semaines (± 7 jours) après la dernière période d’hospitalisation de 24 heures, une visite de fin d’étude aura lieu au CIC du CHU de Grenoble.
Les examens suivants seront pratiqués : - Examen clinique
97 - Mesure du poids et de la taille avec calcul de l’IMC
- Prélèvement urinaire (analyse par bandelette) - Test de grossesse urinaire pour les femmes
- Prélèvement sanguin : NFS plaquettes, natrémie, kaliémie, urée, créatinine, clairance de la créatinine (formule de Cockroft), ASAT, ALAT, PAL, bilirubine, γGT, TP, TCA, cholestérol, triglycérides, HDL, LDL, glycémie.
Les effets indésirables et les traitements concomitants seront recueillis.
Déroulement de l’étude chez les diabétiques
Visite V1 (J-7 à J-1) :
Elle sera réalisée au CIC du CHU de Grenoble. Les patients auront eu une visite médicale, préalablement à l’inclusion, réalisée par l’investigateur cardiologue qui aura sélectionné le patient. Les patients auront reçu de la part de l’investigateur cardiologue, une information orale complète sur l’étude. Ce dernier leur aura remis la note d’information écrite.
A la visite d’inclusion (V1), l’investigateur du CIC vérifiera si les patients répondent à l’ensemble des critères d’inclusion de l’étude. Il répondra aux éventuelles questions des patients sur l’étude et recueillera leur consentement écrit, à l’issue d’un temps de réflexion.
Les examens suivants seront ensuite pratiqués : - Examen clinique
- Mesure de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque de repos - Mesure du poids et de la taille avec calcul de l’IMC
- Electrocardiogramme
98 échantillon
- Test de grossesse urinaire pour les femmes
- Prélèvement sanguin : NFS plaquettes, natrémie, kaliémie, urée, créatinine, clairance de la créatinine (formule de Cockroft), ASAT, ALAT, PAL, bilirubine, γGT, TP, TCA, HbA1c, cholestérol, triglycérides, HDL, LDL, glycémie, insulinémie.
La liste des traitements pris au cours du mois précédent sera établie.
Si le patient est traité par metformine, il lui sera demandé de stopper son traitement 48 heures avant la date prévue de la visite V2 et ce dans l’objectif d’éliminer toute interaction du traitement antidiabétique avec les épreuves prévues à V2. Cet arrêt temporaire du traitement du diabète, ne présente pas de risque pour la santé du patient car les patients inclus dans l’étude sont des diabétiques dont la pathologie est stable et bien équilibrée.
Si le patient est traité par inhibiteur de l’enzyme de conversion, il lui sera demandé de stopper son traitement 48 heures avant la date prévue de la visite V2 et ce dans l’objectif d’éliminer toute interaction du traitement avec les épreuves prévues à V2. Cet arrêt temporaire du traitement ne présente pas de risque pour la santé du patient car les patients inclus dans l’étude sont des sujets ne présentant pas d’hypertension artérielle sévère.
Les comprimés d’Iodure de potassium seront dispensés au volontaire. Ils permettront un blocage préventif de la thyroïde afin d’éviterune irradiation excessive.. Il lui sera demandé de prendre :
- un comprimé de 130 mg le soir la veille de la visite 2 et un comprimé de 130 mg 12 à 24 heures après l’injection de 6-DIG de la visite V2.
99 heures après l’injection de 6-DIG de la visite V3.
Visite V2 (J0) :
Les patients seront admis en début de matinée, un lundi, mardi, mercredi ou jeudi, dans le service de médecine nucléaire du CHU de Grenoble pour une hospitalisation de 24 heures.
Ils devront être à jeun depuis au moins 8 heures. Sinon, la visite sera reportée. L’investigateur vérifiera que le comprimé d’Iodure de potassium a bien été pris la veille ai soir. Si ce n’est pas le cas, il sera pris dès l’arrivée en médecine nucléaire.
Les examens suivants seront ensuite pratiqués :
- Mesure de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque de repos - Mesure du poids et de la taille avec calcul de l’IMC
- Electrocardiogramme
- Prélèvement sanguin :NFS, plaquettes, natrémie, kaliémie, urée, créatinine, clairance de la créatinine (formule de Cockroft), bilirubine, ASAT, ALAT, PAL, bilirubine, γGT, TP, TCA, cholestérol total, cholestérol HDL, cholestérol LDL, triglycérides, adiponectine
- Prélèvement urinaire (analyse par bandelette) - Test de grossesse urinaire pour les femmes
Les critères d’exclusion imposés par la réalisation du test hypoglycémique seront vérifiés.
Ils recevront au temps t0, une première injection de 6-DIG à la dose de 92,5 MBq (selon le mode d’administration décrit au chapitre 8) puis une injection d’insuline, 15 minutes plus tard soit à t15 et enfin une seconde injection de 6-DIG (92,5 MBq), 5 minutes après l’injection d’insuline soit à t20.
100 L’insuline sera injectée par voie intraveineuse, en 30 secondes, à la dose de 0,15 U/kg si IMC < 25 kg/m2 et 0,20 U/kg si IMC ≥ 25 kg/m2 selon le protocole.
La seringue ayant servi à l’injection du 6-DIG, sera rapportée au laboratoire de radiopharmacie.
Les paramètres mesurés lors de ces épreuves seront les suivants : Données de sûreté :
- Fréquence cardiaque, tension artérielle: Au moment de l’injection de 6-DIG (t0) puis : 25 minutes (t25), 1 heure (H1), 8 heures (H8) et 24 heures (H24) après l’injection de 6- DIG.
- Electrocardiogramme : A t0, H1 et H24. NFS, plaquettes, natrémie, kaliémie, urée, créatinine, bilirubine, ASAT, ALAT, PAL, bilirubine, γGT, TP, TCA, cholestérol total, cholestérol HDL, cholestérol LDL, triglycérides, adiponectine : H24.
- Insulinémie: A t0, 30 secondes (30s) après l’injection de 6-DIG, puis 1 minute (t1), 2 minutes (t2), 5 minutes (t5), 10 minutes (t10), 15 minutes (t15), 25 minutes (t25), 1 heure (H1) et 24 heures (H24) après l’injection de 6-DIG.
- Glycémie: A t0, 30 secondes (30s) après l’injection de 6-DIG, puis 1 minute (t1), 2 minutes (t2), 5 minutes (t5), 10 minutes (t10), 15 minutes (t15), 25 minutes (t25), 30 minutes (t30), 45 minutes (t45), 60 minutes (t60), 75 minutes (t75) et 24 heures (H24) après l’injection de 6-DIG
- Prélèvement urinaire (analyse par bandelette) : H24 A t15, t30, t45, t60 et t75,
- La glycémie sera analysée conjointement au laboratoire et par un lecteur de glycémie (glycémie capillaire, Accu-Chek Sensor®, Roche).
101 Conformément à la procédure du test d’hypoglycémie insulinique, des dosages de glycémie supplémentaires seront effectués au lecteur de glycémie en cas d’apparition de symptômes cliniques en rapport avec l’hypoglycémie induite.
- Les échantillons de sang, urine et selles, seront recueillis à H1, H4, H8 et H24 pour comptage dosimétrique et étude pharmacocinétique.
- Des mesures scintigraphiques seront réalisées à t0 (balayage corps entier et acquisition dynamique) puis à H1, H2, H4, H8 et H24 (par balayage du corps entier). A partir des images scintigraphiques corps entier, les régions d’intérêt seront réalisées pour identifier les différents organes et obtenir une évolution temporelle de l’activité dans chacun de ceux-ci. Les résultats seront exprimés en pourcentage de l’activité injectée après correction de la décroissance radioactive de l’Iode 123.
La dosimétrie des différents organes sera calculée à partir du logiciel OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/ EXponential Modeling).
Un petit déjeuner sera remis au sujet après la fin du test (t60 minutes), une fois l’examen scintigraphique de H1 finalisé.
L’injection du 6-DIG sera réalisée par le manipulateur de radiologie du service de médecine nucléaire en présence du médecin de médecine nucléaire. La seringue ayant servi à l’injection sera rapportée au laboratoire de radiopharmacie.
L’injection d’insuline sera réalisée par une infirmière du CIC en présence du médecin diabétologue de l’étude et du médecin de médecine nucléaire. La surveillance clinique des
102 sujets, pendant la phase d’hypoglycémie, s’effectuera sous la responsabilité du médecin diabétologue assistée par une infirmière du service de médecine nucléaire qui sera présente en permanence au lit du sujet. Les symptômes cliniques de l’hypoglycémie seront pris en charge avec resucrage per-os ou injection d’une ampoule de G30%.
L’infirmière du CIC procédera au recueil des paramètres de sûreté et au recueil des échantillons de sang, urine et selles pour comptage dosimétrique et étude pharmacocinétique.
Le patient bénéficiera tout au long des 24 heures de son hospitalisation, d’une surveillance médicale étroite, organisée autours de l’équipe suivante :
- Infirmières du service de médecine nucléaire (présentes 24 heures sur 24 dans le service)
- Infirmière du CIC présente aux temps de recueil des données
- Médecin de médecine nucléaire présent de 8H00 à 18H00 dans le service - Médecin de garde joignable le soir à partir de 18 heures
En cas de survenue, au cours des 24 heures d’hospitalisation, d’une urgence vitale inopinée, la procédure SIERRA du CHU de Grenoble sera activée par le personnel médical ou paramédical présent auprès du sujet. Elle déclenchera la mobilisation d’un réanimateur du CHU ou en cas d’empêchement de ce dernier, l’intervention du SMUR.
Les effets indésirables et les traitements concomitants seront recueillis et notifiés dans le cahier de recueil de données par le médecin de médecine nucléaire.
Si le traitement par metformine et/ou par inhibiteur de l’enzyme de conversion a été stoppé