C. Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
2. Corrélats de protection
a. Réponse humorale
Lors de l’infection naturelle par le VIH, les patients produisent des anticorps dirigés contre les protéines de l’enveloppe (gp41, gp120) mais ils sont non fonctionnels, capables de fixer les protéines virales mais n’inhibant pas l’infection. Cependant, une faible proportion
de ces anticorps a des activités neutralisantes et ces AcN sont sur-représentés chez les non progresseurs à long terme [259]. De plus, il a été montré que le transfert passif d’anticorps neutralisants anti-gp41 et anti-gp120 protège des macaques d’une épreuve par voie vaginale démontrant l’utilité de ces anticorps dans la protection contre l’infection [208]. Pourtant à l’heure actuelle, aucun essai vaccinal n’a permis d’induire des AcN [22]. Les raisons de cet échec sont multiples et trois exemples sont présentés ici. Tout d’abord, les glycoprotéines d’enveloppe forment des structures trimériques capables de masquer les épitopes aux anticorps. De plus, les régions exposées aux anticorps sont généralement constituées de domaines hyper variables qui empêchent l’hôte de développer une réponse humorale efficace. Enfin, l’attachement du virus sur les T CD4+ se fait par la gp120. Cette interaction entraîne un remodelage de la structure de la gp41 qui fixe alors un co-récepteur de liaison, CCR5. Il est donc difficile de mettre au point un anticorps inhibiteur de l’interaction gp41- CCR5 car il devrait agir dans un intervalle de temps court après la liaison de la gp120 sur le récepteur CD4 et avant la fusion membranaire avec la cible cellulaire.
De son côté, le virus est aussi responsable de l’induction de défauts dans la mise en place des réponses humorales [220]. Par l’intermédiaire de la protéine nef, le virus inhibe la sécrétion d’IgA par les lymphocytes B qui sont responsables de la protection humorale au niveau des muqueuses, sites d’entrée privilégiés du virus. Durant l’infection chronique, le VIH est aussi capable de réduire la durée de vie des cellules productrices d’anticorps et est responsable de l’épuisement des LB. Ces dernièrs sont peu prolifératifs, ont des récepteurs d’adressage aux ganglions altérés et expriment des récepteurs inhibiteurs (e. g. PD-1, CTLA-4 …).
Il semble donc que les réponses humorales dirigées contre les protéines d’enveloppe, et notamment contre la gp120, aient un rôle prépondérant pour la protection contre l’infection [392]. De nombreuses préparations vaccinales font ainsi appel à la protéine d’enveloppe gp120 pour l’induction d’anticorps neutralisants [245] bien que les essais conduits aient été décevants. Cette protéine a été utilisée comme antigène modèle dans nos
b. Réponse cellulaire
Il est généralement admis qu’en plus d’une réponse humorale aux activités cross- neutralisantes, la protection contre l’infection passe par l’induction d’une réponse CD4+ auxiliaire et d’une réponse cytotoxique T large et polyfonctionnelle ; présentes à la fois en périphérie et au niveau des muqueuses [139].
Le VIH infecte préférentiellement les T CD4+ des épithéliums des muqueuses et est capable de rapidement dépléter ce pool de T (4 à 10 jours) créant une brèche dans cette barrière protectrice. Ceci entraîne une activation globale des T CD4+ de l’organisme par entrée d’antigènes bactériens et augmente ainsi le nombre de cellules cibles pour le virus et donc sa progression [136]. Ainsi, la prévention de la perte des T CD4+ des muqueuses apparaît nécessaire pour la résolution de l’infection. A côté de cela, il a été montré qu’une réduction de la virémie durant la phase aiguë d’infection pouvait être associée avec l’apparition de CTL spécifiques du virus mettant en avant le rôle des T CD8+ fonctionnels. L’importance de ces T CD8+ a aussi été montrée par des expériences chez le singe rhésus où le contrôle de l’infection est perdu lors de la déplétion de ces cellules [297]. Enfin, le haut degré de mutation induit par le virus entraîne des changements fréquents des épitopes reconnus par les cellules T. Ainsi, il apparaît nécessaire que les réponses T CD4+ et CD8+ soient dirigées contre un spectre large d’épitopes afin de minimiser les mutants d’échappements [22].
Il a été mis en évidence que les réponses T CD8+ dirigées contre les épitopes des protéines du gène gag corrèlent avec une baisse de la virémie chez les patients infectés, naïfs de traitement [166] et que le contrôle de la réplication virale chez des patients infectés par le VIH-2 fait intervenir des lymphocytes T CD4+ producteurs d’IL-2 et d’IFNγ, capables de proliférer après stimulation gag in vitro [93]. Le ciblage des protéines du gène gag semble donc être privilégié bien que les autres gènes soient également des cibles prometteuses [136]. De leur côté, les réponses T CD8+ des patients non progresseurs sont polyfonctionnelles produisant de l’IFNγ, de l’IL-2, du MIP- 1β, du TNF et exprimant CD107 (marqueur de l’activité de dégranulation des LT CD8+) [36]. Enfin, à l’image de ce qui peut
être détecté chez des porteurs chroniques du VHC et du VHB, les non progresseurs présenteraient des taux d’expression faibles de PD-1L à la surface des cellules dendritiques comparés à ceux des patients évoluant vers le SIDA ou déjà en phase de SIDA qui surexpriment ce marqueur et chez qui ces cellules peuvent donc être altérées [367]. De plus, chez les patients qui évoluent vers le SIDA, l’expression augmentée de PD-1 à la surface des LT CD4+ et CD8+ corrèle positivement avec la charge virale dans le plasma pouvant fournir une explication à la difficulté du contrôle du virus chez les patients chroniques.
En résumé, et avec la difficulté de développer un vaccin induisant des anticorps neutralisants contre les protéines d’enveloppe de diverses souches du VIH, les efforts semblent également se diriger vers l’induction de réponses cellulaires, et plus particulièrement T CD8+ qui apparaissent impliquées dans la protection contre la progression du virus chez l’homme.