Consultation et conseil génétiques :

Son but est d’identifier le risque de récurrence d’une affection génétiquement transmise (ou éventuellement génétiquement transmise) chez un enfant à venir quand un membre de la famille a été atteint par cette affection, et notamment quand ce membre est un parent proche (fratrie, père, mère, oncle, tante, cousin germain, grands-parents).

La première étape est l’identification aussi précise que possible de l’affection en cause chez le propositus, quand cela est possible, grâce à l’analyse du phénotype (clinique ou par histologie, immunohistochimie, microscopie électronique, études biologiques ou imagerie) et si possible du génotype grâce à une analyse moléculaire de l’ADN en général des leucocytes du sang périphérique.

Cette analyse moléculaire ne sera bien sûr pas réalisée au hasard mais «ciblée » sur un ou à la rigueur deux gène (s) précis et sera effectuée dans un laboratoire agréé de génétique médicale appliquée au diagnostic moléculaire.

Elle est soumise à une réglementation précise et notamment à l’accord écrit du sujet (ou de ses représentants légaux). L’analyse sera d’autant plus facile que les anomalies recherchées sont précises et donc connues à l’avance, notamment s’il s’agit de mutations fréquentes dites « publiques ».

L’étude de l’ensemble d’un gène ou de plusieurs gènes en cas d’hétérogénéité génétique est beaucoup plus difficile et longue et ne sera donc effectuée dans le cas d’une démarche diagnostique que si la connaissance de la mutation est indispensable au diagnostic prénatal ou préimplantatoire envisagé et si l’affection est suffisamment sérieuse pour justifier un diagnostic prénatal (par exemple une dysplasie ectodermique).

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L’analyse du mode de transmission sera basée sur l’arbre généalogique et sur l’identification précise de l’affection. Il s’agit d’une étape indispensable et qui doit rester systématique, même quand le diagnostic est présenté comme affirmé et évident.

Trois cas de figures sont possibles : affection clairement transmissible (soit affection bien identifiée, connue et effectivement génétiquement transmise ; soit affection incomplètement ou non connue mais arbre généalogique évocateur, ce qui implique parfois l’examen de l’ensemble de la famille à la recherche de formes passées inaperçues), éventuellement transmissible ou affection sporadique non transmissible.

La deuxième étape est l’identification proprement dite du risque de récurrence si une affection transmissible est retenue par l’étape précédente, identification basée sur la connaissance du mode de transmission dans la famille en cause et sur la connaissance de l’affection dont le mode de transmission est en général connu (d’où l’importance capitale d’une identification aussi précise que possible).

L’information est alors transmise aux parents potentiels au cours d’une consultation multidisciplinaire (généticien + dermato-pédiatre au moins) nécessairement assez longue et qui doit être assurée par des centres agréés en matière de génodermatoses. Les risques de récurrences sont souvent exprimés en pourcentages, faciles à calculer dans le cadre d’une maladie monogénique (25 % pour une affection autosomique récessive si les deux parents sont hétérozygotes mais phénotypiquement sains, 50 % pour une affection autosomique dominante, 0 % mais 50 % de conductrices pour une affection récessive liée à l’X chez un fœtus femelle, 0 ou 100 % pour une affection récessive liée à l’X chez un fœtus mâle et absence de transmission père-fils) mais beaucoup plus aléatoires dans le

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cas d’une hérédité monogénique à expressivité/pénétrance variable, d’une hérédité polygénique (pourcentages décroissants au fur et à mesure que le degré de parenté avec le propositus diminue, avec parfois des chiffres statistiques disponibles dans la littérature) ou d’une affection mal connue mais considérée comme éventuellement transmissible.

Une bonne compréhension des risques et des enjeux est indispensable de la part du couple consultant.

La troisième étape est optionnelle : il s’agit d’une stratégie de diagnostic prénatal ou préimplantatoire (étude de l’ADN d’une ou deux cellules au stade de blastomère puis sélection des blastomères indemnes), après discussion préalable avec les parents potentiels concernant le risque de transmission et la décision de débuter une grossesse qui sera nécessairement très encadrée, notamment en ce qui concerne sa date de début (diagnostic biologique précoce).

Une interruption de grossesse ou une non-implantation d’embryon et ne se justifie que si et seulement si l’affection est suffisamment sérieuse sur un plan fonctionnel ou vital et certainement pas si l’affection est compatible avec une vie strictement normale. Ce diagnostic doit être aussi précoce que possible (pour des raisons évidentes) et réalisé là encore par un centre agréé et sera au mieux obtenu grâce au diagnostic moléculaire.

Celui-ci sera d’autant plus facile que le gène en cause est connu et notamment quand les mutations sont « publiques » ou que la mutation a été bien identifiée au préalable dans la famille en cause ; dans les autres cas, d’autres possibilités existent, notamment l’analyse de la liaison génétique du phénotype pathologique avec des marqueurs polymorphes « informatifs » de l’ADN, mais l’analyse sera plus longue et plus aléatoire, avec un résultat en termes de pourcentages de risque.

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Cette analyse moléculaire est possible dès la 10e semaine de grossesse par biopsie des villosités choriales, ou même parfois encore plus précocement. Si une analyse moléculaire est impossible, d’autres moyens existent (échographie, biopsie cutanée avec étude en microscopie électronique, étude du liquide amniotique et des cellules qu’il contient etc.) mais ne peuvent en général être utilisés que plus tardivement, en dehors des délais légaux de l’interruption volontaire de grossesse.

L’étude des cellules fœtales et trophoblastiques circulantes dans le sang de la mère est encore en cours d’évaluation.