Conséquences de la stimulation électrique du noyau sous-thalamique sur l’activité

En lien direct avec le NST, la substance noire réticulée représente, avec l’EP, la structure principale de sortie du réseau des ganglions de la base. Des études comportementales, électrophysiologiques et neurochimiques montrent que les effets de la SHF sur les activités cellulaires de la SNr sont largement dépendants des paramètres de stimulation utilisés. Ainsi, Maurice et collaborateurs (2003) ont montré que l’activité des neurones de la SNr de rats sains anesthésiés dépend de l’intensité de stimulation (Fig. 11A). Pour de fortes intensités (>80 µA), les neurones sont activés, alors qu’ils sont inhibés pour de faibles intensités (20-80 µA) (Maurice et al., 2003). Pour des raisons liées aux lois de l'électricité, le champ éléctrique créé au niveau de la pointe de l’électrode est corrélé à la densité du courant appliqué (McIntyre et al., 2004a). La diffusion de ce courant dépend lui, de la densité des tissus au niveau de la localisation de l’électrode. La non-uniformité du champ à la surface du pôle de stimulation peut expliquer la co-existance de phénomènes d’excitation et d’inhibition au sein de la même structure (Gimsa et al., 2006). Il semblerait que la SHF active préférentiellement les fibres plutôt que les corps cellulaires au sein du NST (McIntyre et al., 2004b). En fonction de l’intensité de stimulation, il semble compréhensible que ce recrutement de fibres soit plus ou moins important à l'intérieur et autour du NST. Ceci expliquerait l’effet à la fois excitateur et inhibiteur sur les neurones de la SNr, par recrutement des fibres glutamatergiques subthalamo-nigrales et GABAergiques pallido-nigrales (Kita et al., 2005), mais également intranigrales (Maurice et al., 2003). Les augmentations mixtes des taux de glutamate et de GABA mesurées chez les rats sains au niveau de la SNr vont également dans ce sens (Windels et al., 2000).

Ainsi, pour des paramètres classiquement utilisés en clinique humaine (130-185 Hz, 60-100 µs, 1-3 mA), il est aujourd’hui admis que la résultante des mécanismes de la SHF du NST correspond à une inhibition des voies de sortie des ganglions de la base (GPi/EP et SNr) dans laquelle l’activation de la transmission GABAergique semble jouer un rôle primordial. Certaines études réalisées chez l’homme montrent une diminution de l’activité des neurones de la SNr, avec des paramètres de stimulation de 140 Hz, 60 µs, 2 mA (Maltete et al., 2007).

électrophysiologiques obtenues chez le rat anesthésié ont montré que l’application iontophorétique de bicuculline, un antagoniste des récepteurs GABAA, au sein de la SNr permettait d’abolir l’inhibition d’activité initialement induite au sein de cette structure par la SHF du NST (Maurice et al., 2003). D’autre part, des études de microdialyse réalisées chez le rat 6-OHDA ont permis d’observer qu’une SHF du NST d’une heure induisait une augmentation des taux de GABA au sein de la SNr (Windels et al., 2005). La voie GABAergique pallido-nigrale semble directement impliquée dans l’inhibition de l’activité des voies de sortie induite par la SHF du NST. En effet, la lésion du GPe permet de prévenir l’augmentation des taux de GABA observée dans la SNr de rats anesthésiés durant la stimulation du NST (Windels et al., 2005). De même, le blocage de l’activité du GPe par une application locale de gabazine, un antagoniste des récepteurs GABAA, permet de bloquer l’inhibition des neurones du GPi induite par la SHF du NST chez le singe (Kita et al., 2005).

Cependant, des études réalisées chez des patients parkinsoniens stimulés (130 Hz, 60 µs, 4-6 mA), mettent en évidence que la SHF du NST peut entraîner une augmentation du taux de décharge des neurones de la SNr, mais également une modification du patron de décharge de ces neurones nigraux, suggérant une activation des fibres glutamatergiques des neurones sous-thalamiques chez l'homme (Galati et al., 2006). Il semblerait que ces variations puissent être dues à des paramètres et des volumes (intensité et surface) de stimulation différents (Maltete et al. 2007). Malgré tout, des données électrophysiologiques récentes réalisées in vitro chez le rat, montrent également que la stimulation électrique du NST induit une activation des neurones de la SNr. En effet, des courants post-synaptiques excitateurs (EPSCs) ont été enregistrés, par la technique du patch-clamp, au niveau des neurones de la SNr, après une stimulation unique de 100µs, à 20-150 µA, des neurones du NST (Fig. 11B). Ces EPSCs sont formés de deux phases : une phase précoce monosynaptique due à une activation de récepteurs AMPA (représentée par la flèche Fig. 11B) et une phase tardive polysynaptique impliquant l'activation de collatérales du NST et l’activation de récepteurs NMDA. Ces EPSCs sont donc complexes et sont, de plus, sous le contrôle d’une inhibition GABAergique tonique (Shen et coll., 2006).

Enfin des travaux réalisés in vivo chez le rat ont mis en évidence que l’activité électrique des neurones de la SNr était profondément altérée lors de l’interruption de la transmission dopaminergique, avec passage d’une activité tonique et régulière vers une activité irrégulière, et que dans ces conditions, la SHF du NST entraîne soit une augmentation soit une diminution des activités spontanées des neurones de la SNr. L’ensemble de ces

Figure 11: Effets de la stimulation électrique du noyau sous-thalamique sur l’activité des neurones de la SNr. A) L’activité des

neurones de la SNr varie en fonction de l’intensité de stimulation du NST. Ils sont inhibés pour des intensités < 80 µA et activés pour des intensités > 80 µA (Maurice et al., 2003). B) La stimulation du NST induit des courants post-synaptiques excitateurs au niveau des neurones de la SNr (Shen and Johnson, 2006).

Ainsi, les conséquences de la SHF du NST ne sont pas attribuables à la simple suppression de l’influence exercée par le noyau sous-thalamique sur les structures cibles. Au niveau de la SNr, les données suggèrent la mise en œuvre conjointe d’une excitation des neurones glutamatergiques du NST et une implication des fibres de passages GABAergiques provenant du GPe et passant au voisinage de la zone sous-thalamique stimulée.

De façon intéressante, les récentes recherches réalisées sur les mécanismes de la SHF du NST portent un intérêt particulier à la synchronisation des activités électriques au sein des ganglions de la base. En effet, il a été montré que des activités pathologiques synchrones de fréquence 3-7 Hz se développaient dans le GPi et le NST de singe traité au MPTP ainsi que chez des patients parkinsoniens présentant des tremblements de repos. Une activité oscillatoire de haute fréquence (15-25 Hz), dans la gamme de fréquence béta, a également été observée dans le NST et le GP de ces mêmes malades (Hutchison et al., 2004). Bien que l’existence de relations directes entre ces activités et la maladie de Parkinson ne soit pas encore démontrée, la capacité de la SHF à induire une désynchronisation de l’activité des neurones présents au sein du NST et d’autres structures des ganglions de la base pourrait expliquer en partie son efficacité thérapeutique (Meissner et al., 2005; Foffani et al., 2006). A

Sur la base des obervations de changement d’activité neuronales de la SNr lors de la stimulation électrique du NST, et dans le cadre de mon projet de thèse, nous nous sommes intéressés à l’implication possible des cellules gliales dans ces modifications d’activités au sein de la SNr. Ainsi, dans l’optique de cette étude, je présenterai dans la suite de cette introduction, une description détaillée des différents types de cellules gliales présentes au sein du système nerveux central, ainsi que les différents modes de communication entre neurones et cellules gliales.