Conséquences de l’infection par Plasmodium falciparum

La séquestration parasitaire dans la microcirculation des veinules post-capillaires entraîne une activation des cellules endothéliales vasculaires à l’origine de nombreuses répercussions physiologiques (figure 14).

Figure 14 : Principaux mécanismes physiopathologiques au niveau des cellules endothéliales à l’origine de la rupture de la barrière endothéliale [125].

L’activation de l’endothélium vasculaire par contact direct avec le globule rouge favorise tout d’abord un état pro-adhésif endothélial par une augmentation de la densité de récepteurs impliqués dans le phénomène de cytoadhérence à la surface des cellules [139]. L’adhésion à l’endothélium est également à l’origine de troubles de la coagulation par l’induction de

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l’expression du facteur tissulaire via l’activation des cellules endothéliales, qui entraîne l’activation de la cascade de la coagulation avec une consommation des plaquettes. La thrombopénie qui en résulte peut être associée à une augmentation du risque hémorragique au niveau des tissus touchés.

Cette altération de la cascade de la coagulation est également liée à un défaut de la voie métabolique de la protéine C favorisant un état pro-coagulant fréquemment rencontré dans le neuropaludisme. Ce déficit métabolique est en partie associé à l’occupation des sites de liaison de la protéine par la protéine PfEMP1 du globule rouge parasité mais également à une perte des récepteurs EPCR à la surface des cellules endothéliales dont la répercussion est plus importante dans les tissus cérébraux, liée à leur faible nombre de départ contrairement aux tissus endothéliaux périphériques [92], [140]. La perte des EPCR membranaires cérébraux est associée à un relargage de ces récepteurs sous forme soluble dont la quantité est corrélée à la gravité de l’infection chez les enfants de moins de 5 ans en zone d’endémie [141]. L’activation des cellules endothéliales est également accompagnée de l’exocytose de corps de Weibel-Palade libérant du facteur Von Willebrand de grande taille, son propeptide et de l’angiopoïetine-2 contenus dans ces structures [125]. Le facteur Von Willebrand de grande taille a la capacité de se fixer à l’endothélium activé mais également de fixer des plaquettes qui serviront de ponts via les récepteurs CD36 pour les globules rouges parasités [142]. La formation de ce complexe globule rouge-plaquette-Von Willebrand consomme les plaquettes, ce qui favorise encore la thrombopénie. L’élimination de cette structure de l’endothélium entraîne la consommation d’ADAMTS13, protéase spécifique du clivage du facteur Von Willebrand, potentiellement à l’origine d’un processus de micro-angiopathies thrombotiques [142]. Sous l’effet du VEGF, l’angiopoïetine-2 possède un effet sur la régulation de la réponse inflammatoire, sur l’activation de l’endothélium mais surtout sur son intégrité. Ainsi,

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l’angiopoïetine-2 est considéré comme un marqueur de gravité car responsable de la rupture de la barrière endothéliale.

En parallèle, l’activation de cellules de l’immunité innée via la séquestration parasitaire et la production de toxines parasitaires décrite précédemment sont à l’origine de la production de cytokines pro-inflammatoires favorisant le recrutement et l’activation d’autres cellules inflammatoires et de l’immunité telles que les leucocytes, les plaquettes et les lymphocytes cytotoxiques. Le passage dans la circulation générale de ces cytokines pro-inflammatoires peut avoir des répercussions sur l’érythropoïèse dont les conséquences directes sont l’anémie chez le sujet infecté [134]. L’activation des monocytes par le parasite stimule la production importante de radicaux libres et de monoxyde d’azote (NO) dont les effets protecteurs de départ sur l’endothélium vasculaire peuvent avoir un effet délétère, l’hyperproduction de la synthèse de NO via l’induction de la NO synthase (iNOS) par les cytokines pro- inflammatoires dont le TNF-α peut rompre la barrière endothéliale [125], [129], [143].

Enfin, l’activation de l’endothélium vasculaire, des plaquettes, des leucocytes et le développement intra-érythrocytaire du parasite sont à l’origine de la production et de la libération de microparticules (MP), fragments vésiculaires de la membrane plasmique des cellules d’origine où figurent les antigènes de surface. Ces MP produites lors de l’accès palustre, dont la quantité est directement corrélée à la gravité du tableau clinique [144]–[147], sont impliquées dans de nombreux mécanismes physiopathologiques: elles favorisent la diminution de l’activité d’ADAMS 13 à l’origine de micro angiopathies thrombotiques [148], modulent la réponse immunitaire pro-inflammatoire des macrophages et des polynucléaires neutrophiles en augmentant la production en TNF-α [149], [150] et favorisent la cytoadhérence des globules rouges parasités en transférant certains antigènes de l’hôte à leur surface [151].

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b. Au niveau clinico-biologique

La séquestration parasitaire au niveau des cellules endothéliales ainsi que les phénomènes de

rosetting et de clumping obstruent la microcirculation des veinules post capillaires réduisant

le flux sanguin au niveau des organes. Cette hypoperfusion d’organes peut avoir des retentissements organiques importants notamment une nécrose des tissus en aval de la zone atteinte qui peut être localisée au niveau des tissus cérébraux ce qui caractérise le neuropaludisme mais également au niveau rénale qui se manifeste par une insuffisance rénale aigue oligurique dans 60-70% des cas mimant pathologiquement une nécrose tubulaire aigue, ou au niveau du foie avec une cytolyse hépatique et une cholestase [11]. L’obstruction de la microcirculation des tissus profonds est visible lors d’examens anatomopathologiques post- mortem [11], [152]. L’activation du métabolisme anaéorobique de consommation du glucose au niveau cellulaire liée à la diminution de l’apport d’oxygène aux tissus favorise deux processus très différents : du point de vue parasitaire, cet environnement anaérobique dans les capillaires est favorable à la croissance parasitaire ce qui explique en partie, avec l’échappement à la clairance splénique, les fortes parasitémies rencontrées dans les accès palustres graves [66], de plus, la glycolyse anaérobique favorise la production d’acide lactique et de corps cétoniques dans la circulation générale qui se traduit par une hyperlactatémie voire une acidose métabolique, critères biologiques fréquemment rencontrés dans l’accès palustre grave et fortement associés à la mortalité [11], [125], [138], [143]. L’acidose métabolique peut également être engendrée par un ensemble d’autres facteurs tel qu’un état de choc causé par l’hypovolémie liée à la séquestration parasitaire, l’anémie sévère, l’altération des propriétés rhéologiques des globules rouges non parasités, les convulsions récentes ou la diminution de l’élimination des déchets métaboliques par le foie [11], [138]. L’acidose métabolique générée par ces différents phénomènes peut être compensée par une hyperventilation correctrice qui, dans certains cas, peut se compliquer secondairement d’une

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dépression respiratoire aigue [143]. L’hyperventilation peut également être majorée en cas d’anémie sévère lors d’un accès palustre grave [143].

Pour se défendre et parer à la séquestration parasitaire à l’origine de la survenue d’un accès grave, l’hôte a développé un ensemble de mécanismes immunologiques.