Conclusions et perspectives

Le chapitre de ce manuscrit expose les travaux effectués pour la synthèse du mycothiazole-4,19-diol. La structure originale de cette molécule a été à l’origine de recherches intenses et nous a conduit à étudier au total quatre déconnections.

La stratégie initialement envisagée, basée sur la formation de la double liaison par réaction de métathèse croisée n’a pas permis d’aboutir au produit escompté. L’encombrement stérique du dioxolane vinylique ainsi que le réarrangement de l’époxyde vinylique utilisés lors des deux premières approches ont rendu impossible le couplage par métathèse croisée. Le recours à une cétone vinylique a permis de réaliser le couplage, mais la construction du diol à partir de l’énone formée s’est conclue par un échec. Les difficultés rencontrées lors de ces trois premières approches nous ont conduits à étudier la formation de la double liaison par une réaction d’oléfination. Malheureusement, cette stratégie s’est également conclue par un échec. La réaction d’Horner-Wadsworth-Emmons n’a pu être réalisée suite aux problèmes rencontrés lors de préparation de synthons halogénés. La réaction de Julia-Kocienski a pu quant à elle être étudiée, mais la proximité du motif dioxalane et du site de formation semble être à l’origine d’un encombrement stérique trop important, rendant le couplage impossible. Ces premiers résultats nous ont donc amenés à travailler sur d’autres déconnections, la stratégie étant de réaliser le couplage en présence du motif dioxolane, mais avec une déconnection suffisamment éloignée pour minimiser les contraintes stériques.

La seconde déconnection basée sur un couplage de Barbier s’est avérée peu fructueuse avec un manque de réactivité surprenant et des réarrangements qui auraient probablement pu être évités par l’utilisation d’un groupement protecteur non cyclique.

Les tentatives d’ouverture d’époxyde par une espèce nucléophile vinylique ou acétylénique étudiées au cours de la troisième déconnection n’ont pas permis de réaliser la réaction de couplage. Ces résultats aussi surprenants que décevants nous ont conduits à utiliser des groupements nucléophuges situés en position γ du thiazole. Le recours à des dérivés halogénés ou à des sulfonates s’est malheureusement avéré peu efficace. Les problèmes de réarrangement et de régiosélectivité peu prévisibles rencontrés au cours de cette stratégie nous ont contraints à étudier une nouvelle déconnection.

La quatrième et dernière déconnection, basée sur la formation du motif diol via la réaction de couplage est à ce jour peu concluante. Le manque de réactivité de l’α-hydroxy-cétone observé lors des premiers essais nous a conduits à utiliser un α-cétoester afin d’exacerber la

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réactivité de la fonction carbonyle. L’effet inductif attracteur réalisé par la fonction ester facilite toute addition nucléophile et permet d’éviter l’utilisation d’acide de Lewis. Les conditions douces appliquées à la réaction de couplage ont abouti à la formation d’un produit de couplage non désiré due au caractère basique de l’espèce nucléophile générée. Une étude approfondie sur les conditions de réaction doit être réalisée afin d’éviter cette réaction secondaire et d’obtenir ainsi le bon produit de couplage.

En parallèle aux travaux menés sur la synthèse racémique du mycothiazole-4,19-diol, des études sur le contrôle des deux centres stéréogènes de la molécule ont été réalisées. Bien que le dioxolane vinylique utilisé lors des trois premières déconnections n’intervienne pas dans la quatrième déconnection toujours en étude, il est néanmoins décevant d’obtenir un excès énantiomérique si faible lors de la dihydroxylation asymétrique de Sharpless et ce malgré la présence d’un groupement benzodioxépine. Cependant, un seul essai a été réalisé et une étude plus approfondie sur ce sujet permettrait probablement d’apporter une amélioration notable sur l’excès énantiomérique de cette réaction. L’étude sur le second centre stéréogène du mycothiazole-4,19-diol a montré les difficultés à envisager et à anticiper lors d’une synthèse chirale. La présence du gem-diméthyle en position α du centre rend la réaction de transfert d’allyle par la camphre impossible et nous oriente à utiliser soit des allylations énantiosélectives onéreuses (Duthaler, Brown) ou moins performantes (allylation énantiosélectives dans les conditions de Barbier).

Les difficultés rencontrées au cours des différentes approches étudiées ont été la plupart du temps surprenantes. Les stratégies développées lors de chaque analyse rétrosynthétique ont toutes été envisagées grâce à de nombreux exemples de synthèse totale puisés dans la littérature. Les résultats obtenus au cours de ces travaux de thèse mettent ainsi en évidence la difficulté que peut rencontrer le chimiste organicien à réaliser des transformations relativement simples sur des substrats particuliers. Dans notre cas, le thiazole, motif si particulier utilisé par l’équipe de Dondoni comme aldéhyde masqué, est sans aucun doute à l’origine des nombreuses difficultés rencontrées. La présence du gem-diméthyle a posé également de sérieux problèmes, notamment de régiosélectivité (bromation de l’oléfine), d’encombrement (transfert d’allyle impossible), de cinétique (allylation lente), de réarrangement (formation de sulfinate).

Malgré toutes ces difficultés, le travail réalisé sur la quatrième déconnection et les premiers résultats obtenus laissent entrevoir de belles perspectives. Parmi elles, la réalisation de la réaction de couplage dans un solvant moins coordinant comme l’Et₂O devrait permettre d’éviter la réaction acido-basique observée et donc la formation de ce produit de couplage

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non désiré. Une diminution du temps d’échange halogène-métal pourrait également permettre de surmonter ce problème.

Si les problèmes d’acido-basicité s’avéraient persistants, il serait envisageable de réaliser la réaction de couplage avec un alcyne et non un iodure vinylique. L’alcynure généré possède en effet un caractère basique plus faible que le lithium vinylique utilisé. La réaction acido-basique avec le proton du thiazole devrait ainsi être évitée. En cas de succès lors du couplage, une réduction de l’alcyne en oléfine de configuration (E) permettrait d’obtenir le squelette du mycothiazole-4,19-diol.

Le contrôle du centre stéréogène créé au cours du couplage serait également une étude intéressante. Pour ce faire, l’utilisation d’un groupement chiral à la place du groupement tert-butyle porté par l’ester pourrait apporter une induction asymétrique lors de l’addition nucléophile en favorisant ainsi une approche sur l’une des deux faces énantiotopes de l’α -cétoester. L’utilisation d’un organozincique et d’un réactif chiral est également une alternative envisageable dans le cas de l’addition d’un alcyne. Si ces approches diastéréosélectives s’avéraient peu efficaces, il serait tout à fait envisageable de séparer les diastéréoisomères créés au cours de cette étape, soit à ce stade, soit à un stade ultérieur au cours de la synthèse. Enfin, en cas de succès dans l’obtention du mycothiazole-4,19-diol, il serait intéressant de travailler sur l’architecture de la molécule et d’élaborer ainsi des analogues dotés d’une activité biologique potentielle.

La séquence réactionnelle suivante illustre les perspectives à étudier par la suite afin valider le couplage, de terminer cette synthèse et de valider ainsi la structure du mycothiazole-4,19-diol proposée par l’équipe de Crews.

186 N S OTBS I O CO₂R* PMBO N S OTBS PMBO OH * N S OTBS PMBO * O O N S OH N H ^* OH OH O MeO étude sur le contrôle du centre C8 introduction de la chaîne latérale 2,5-hexanediénique

introduction d'un ester chiral

i. réduction alcyne ii. réduction ester iii. protection diol

i. formation carbamate ii. déprotection du dioxolane et de l'éther silylé + Mycothiazole-4,19-diol N S OTBS O CO₂R PMBO + N S OTBS PMBO OH * Etudes sur la nature du solvant et du temps d'échange iode-lithium

Etudes sur l'addition d'alcyne

R*O₂C

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CHAPITRE III

OXYDATION AEROBIQUE DES ALCOOLS

ALLYLIQUES ET REACTION DE HECK EN

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III. OXYDATION AEROBIQUE DES ALCOOLS ALLYLIQUES ET REACTION DE