Accès au synthon (II-5)

L’acétonide (II-3) comporte la fonction nouvelle et principale du mycothiazole-4,19-diol (I-10) : le motif diol-1,2 en C4. Afin de pouvoir contrôler la configuration de ce centre stéréogène, nous avons élaboré une rétrosynthèse faisant intervenir une étape de dihydroxylation asymétrique sur l’oléfine C4-C19 des synthons (II-5) et (II-6), ce qui nous permettrait de synthétiser les deux énantiomères. La synthèse débute par une réduction totale du diméthylitaconate au DIBAL conduisant ainsi au diol non symétrique (II-7) avec un rendement quantitatif.⁷⁶ L’utilisation de cet hydrure est indispensable afin de ne réaliser que la réduction [1,2] de l’ester conjugué (Tableau II-1). L’utilisation du LiAlH₄, réactif moins onéreux, conduit à un mélange inséparable de diols (II-7) et (II-7’) et ce quelle que soit la température du milieu réactionnel. Enfin, une tentative avec du AlH₃, généré in situ à partir de LiAlH₄ et du bromure de n-butyle,⁷⁷ donne majoritairement le diol (II-7), mais des problèmes de reproductibilité (rendement et sélectivité) sont observés à grande échelle.

MeO O O OMe HO ^OH HO ^OH + II-7 II-7'

Schéma II- 2 : Réduction du Diméthylitaconate

Tableau II-1 : Conditions de réduction du diméthylitaconate

Entrée Réactif Conditions (II-7) (%)^a (II-7’) (%)^a

1 DIBAL 0°C, THF, 5 h 100 0 2 LiAlH₄ 0°C, THF, 5 h 40 60 3 LiAlH₄ -78°C, THF, 5 h 66 33 4 AlH₃ 0°C, THF, 6h 90 10 a Déterminé par RMN¹H 76

Patrkja Ferraboschi, P. ; Grisenti, P. ; Manzocchi, A.; Santanieffo, E. Tetrahedron: Asymmetry1994, 5, 691.

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Il a ensuite été tenté d’oxyder sélectivement l’alcool en position allylique. Parmi les méthodes existantes, la plus couramment employée a dans un premier temps été choisie : l’oxydation au dioxyde de manganèse.⁷⁸ Après 24 heures de reflux dans le DCM, l’aldéhyde (II-8) est alors obtenu avec un rendement de 61% et l’utilisation d’un large excès de MnO₂ (15 éq.). Au sein du laboratoire, une méthode efficace d’oxydation aérobique des alcools allyliques catalysée au palladium a été développée.⁷⁹ Cette méthode qui sera détaillée dans le chapitre III de ce manuscrit présente une très grande chimiosélectivité pour l’oxydation des alcools allyliques, que ce soit en version intra ou intermoléculaire. L’oxydation de l’alcool allylique (II-7) par ce système catalytique conduit au γ-hydroxyaldéhyde (II-8) de façon quantitative.

HO ^OH II-7 HO II-8 ^O H oxydation sélective

Schéma II-3 : oxydation sélective de l’alcool (II-7)

Tableau II-2 : Conditions d’oxydation de l’alcool (II-6)

Entrée Conditions Rdt (%)

1 MnO₂, DCM, reflux, 24h 61%

2 Pd(OAc)₂, Et₃N, THF/Toluène, TA, 8 h 100%

Notons que l’aldéhyde (II-8) est volatil et des précautions doivent être prises lors de sa manipulation. A ce titre, aucune purification sur gel de silice n’a été effectuée dans les deux méthodes afin d’éviter une perte lors de l’évaporation de solvants peu volatils comme l’AcOEt.

L’introduction du groupement phtalimide sur le γ-hydroxyaldéhyde (II-8) a tout d’abord été envisagée en une seule étape par une réaction de Mitsunobu avec le phtalimide. Cependant, cette méthode ne s’avère pas être efficace et seul le produit de départ est récupéré. La présence de l’aldéhyde α,β-insaturé est supposée être à l’origine du problème : ce très bon accepteur de Michael peut piéger le pthalimide pour conduire à l’énolate (II-9). Cette addition [1,4] du phtalimide, identique à celle décrite dans le mécanisme de la réaction de Baylis Hillman empêcherait donc la réaction de Mitsunobu de se faire, et ce malgré l’ajout de plusieurs équivalents de réactifs (Schéma II-4).

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Ball, S.; Goodwin, T. W.; Morton, R. A.; Biochem. J.1948, 42, 516.

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77 HO II-8 ^O H HO II-9 ^O -HN⁺ O O PhTN O H ^PPh3, DEAD PhtN, THF

Schéma II-4 : Réaction de Mitsunobu avec le phtalimide sur le γ-hydroxyaldéhyde (II-7)

Suite à ce résultat, nous avons opté pour une séquence en deux étapes : création d’un groupement partant suivie d’une substitution nucléophile par le phtalimidure de potassium. Nous avons choisi le groupement tosyle, réputé pour être un bon nucléophuge et qui permettrait par la même occasion d’augmenter la masse moléculaire de l’alcool (II-8) et donc de diminuer sa volatilité. Le composé (II-10) est alors obtenu par une réaction classique de tosylation, avec un rendement modeste. Une tentative de substitution par le phtalimidure de potassium n’a pas conduit au produit escompté. Ce résultat peut une nouvelle fois être expliqué par la présence de l’aldéhyde α,β-insaturé qui joue le rôle d’accepteur de Michael et qui piège alors le nucléophile aminé. En parallèle, une réaction de dihydroxylation selon la méthode de Van Rheenen (conditions c)⁸⁰ a également été tentée sur le composé (II-10), mais aucune évolution n’a été observée et seul le produit de départ a été récupéré. Une réaction de dihydroxylation selon Plietker (conditions d),⁸¹ mettant en jeu un système d’oxydation bimétallique réputé efficace sur les oléfines pauvres en électrons, n’a également pas fonctionnée (Schéma II-5). Ce manque de réactivité peut être expliqué par la présence de l’aldéhyde qui appauvrit la double liaison en électrons et rend donc l’addition électrophile impossible. L’aldéhyde est donc à l’origine de nombreux problèmes et une protection s’avère nécessaire. TsO O H OH OH

(a) TsCl, Et₃N, DCM, TA, 10 h; (b) PhTNK, DMF, TA; (d) PhTNK, DMF (c) OsO₄, NMO, eau/acétone (1:1); (d) RuCl₃, CeCl₃, NaIO₄, AcOEt/CH₃CN/H₂O (3:3:1)

c ou d HO II-8 O H ^a TsO II-10 O H b PhTN O H 40%

Schéma II-5 : Tentatives de dihydroxylation et de substitution sur le composé (II-10)

Afin de valider l’étape de dihydroxylation, l’aldéhyde (II-10) est protégé dans un premier temps en présence du 1,3-propane diol sous forme de dioxane (II-5) avec un rendement de

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Van Rheenen, V.; Kelly, R. C.; Cha, D. Y. Tetrahedron Lett.1976, 17 ,1973.

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86%. L’utilisation du benzène permet un chauffage modéré évitant ainsi les réactions de dégradation qui sont nombreuses dans le toluène. A partir du dioxane (II-5), les deux types de réaction décrits au préalable sur l’aldéhyde (II-10) ont été tentés. Il s’avère que la substitution nucléophile du tosyle par le phtalimidure de potassium requiert un large excès de réactif, un solvant polaire et un long temps de réaction pour conduire au composé (II-11) avec un rendement modeste et des problèmes de reproductibilité. Quant à la dihydroxylation, un résultat inattendu s’est produit : dans les conditions de Van Rheenen, la réaction a bien lieu mais s’accompagne d’un clivage du groupement tosyle, conduisant alors au triol (II-12). Cette déprotection du groupement tosyle lors de la dihydroxylation a fait l’objet d’une étude approfondie et sera expliquée en détail dans le paragraphe suivant.

HO ^H

OH OH

(a) 1,3-propane diol, APTS, benzène, reflux, 3 h; (b) PhTNK, DMF, TA, 48 h; (c) OsO₄, NMO, eau/acétone (1:1), TA, 4 h. c TsO II-10 ^O H ^a _TsO II-5 H b _PhTN ^H O O O O O O