Le nettoyage des équipements servant à la production de médicaments fait partie des bonnes pratiques de fabrication à appliquer dans le domaine pharmaceutique. Le nettoyage des équipements comprend une étape qui consiste à la vérification du nettoyage. La vérification du nettoyage permet de déterminer si le nettoyage a permis de retirer le résidu de la surface jusqu’à un certain niveau. Le résidu restant sur la surface doit avoir une concentration inférieure à une limite acceptable préétablie. Actuellement, la méthode utilisée pour effectuer la vérification de nettoyage est de récolter un échantillon sur la surface à un endroit prédéterminé à l’aide d’un écouvillon. Par la suite, l’échantillon est extrait de l’écouvillon et est analysé par une méthode analytique qui est généralement une chromatographie liquide à haute performance. Le principal inconvénient de la méthode traditionnelle est que cela peut prendre jusqu’à deux jours avant d’obtenir le résultat de la vérification de nettoyage donc, pendant tout ce temps, l’équipement en vérification ne peut être utilisé pour la fabrication d’un nouveau lot de médicaments. Il y a donc une opportunité pour le développement d’une nouvelle méthode analytique pour effectuer la vérification de nettoyage de façon directe. Plusieurs méthodes de quantification directe ont été développées en utilisant l’infrarouge et la spectroscopie de masse. L’imagerie chimique par proche infrarouge ne permet pas d’atteindre les limites acceptables des résidus, la spectroscopie d’absorption infrarouge en réflexion (IRRAS) n’utilise pas un équipement complètement portable pour l’analyse et la spectroscopie de masse peut seulement être utilisée sur des surfaces planes. Une nouvelle méthode analytique utilisant la fluorescence est développée pour effectuer la vérification de nettoyage de l’ibuprofène sur la surface des équipements de production. La fluorescence est choisie puisque c’est une méthode spécifique et sensible. L’appareil, le TraC, utilise la fluorescence ciblée pour effectuer la vérification. Le but de ce projet est de réaliser une preuve de concept de l’utilisation du TraC pour effectuer la vérification de nettoyage de l’ibuprofène (IBU) sur les équipements de production.
Durant la preuve de concept, les paramètres pouvant avoir un impact sur le signal en fluorescence sont évalués. Il est déterminé que le bruit de fond de l’appareil optimisé est d’environ 5%, que le temps d’attente avant la mesure du signal n’a pas d’impact ainsi que la lumière ambiante et que la provenance de l’IPA n’affecte pas le signal. Aucun photoblanchissage n’est observé lors de l’étalonnage de l’appareil et lors de la prise de mesures in situ. La meilleure façon de préparer les standards pour l’étalonnage de l’appareil consiste à déposer 121 gouttelettes de 1 µl d’une solution d’IPA à température ambiante sur la surface. Différents pourcentages d’eau sont utilisés dans la solution IBU-eau-éthanol. Une sélection des coupons significatifs est nécessaire avant de réaliser une courbe d’étalonnage afin de limiter l’impact de la formation de points concentrés occasionnés par la méthode de déposition utilisée. La méthode d’analyse des standards pour l’étalonnage de l’appareil est également évaluée et il est déterminé qu’une section partielle sur le coupon est analysée en récoltant 4 mesures pour chacun des 49 points récoltés à une distance de 2 mm de la surface.
Une première courbe d’étalonnage est construite avec l’unité non optimisée et il est démontré que la relation entre le signal et la concentration est linéaire sur l’intervalle étudié. Cette courbe d’étalonnage est vérifiée lors d’une collecte de données in situ. Cette collecte de données a permis d’évaluer le potentiel de la méthode pour la quantification de l’ibuprofène. Par contre, l’appareil non optimisé ne permet pas d’évaluer la propreté des équipements qui possèdent une limite acceptable pour le résidu de 50%. Cette collecte a également permis de constater que la concentration obtenue avec le TraC est toujours plus élevée que celle déterminée avec la méthode traditionnelle. Un biais positif entre les résultats est observé. Afin de tenir compte de ce biais qui peut occasionner de fausses alarmes (l’équipement est déclaré sale lorsqu’il est propre), une nouvelle méthode d’évaluation de la propreté des équipements est proposée. Cette méthode consiste, en premier lieu, à déterminer l’emplacement de la limite acceptable par rapport à l’intervalle de prévision obtenue avec le TraC. Si la limite est supérieure à l’intervalle, l’équipement est déclaré propre. Si la limite est inférieure à l’intervalle, l’équipement est déclaré sale et si la limite est comprise dans l’intervalle, il est impossible de conclure sur la propreté avec le TraC. Une collecte d’échantillon suivi de son analyse est nécessaire pour conclure sur la propreté de l’équipement lorsque la troisième situation est observée. Comme il n’est pas possible d’utiliser le TraC non optimisé sur les équipements qui possèdent une limite acceptable de 50%, l’appareil a subi des modifications chez le fournisseur.
Une nouvelle courbe d’étalonnage est construite avec l’unité optimisée pour des surfaces en acier inoxydable. Avec l’unité optimisée, il est maintenant possible d’évaluer les équipements qui possèdent une limite acceptable de 50% puisque la limite de quantification de l’appareil est réduite à 37%. La méthode est vérifiée en utilisant les critères présentés dans les lignes directrices de la Conférence internationale sur l’harmonisation (CIH). Il est déterminé que la méthode est exacte (pourcentage de récupération entre 85 et 115%) et répétable (écart-type relatif entre les réplicas d’une même concentration inférieur à 5%) et que les critères de la précision intermédiaire sont respectés. De plus, l’effet de cinq excipients sur la réponse en fluorescence est évalué et il est possible de conclure que la méthode est spécifique par rapport à ces excipients puisque le critère de l’exactitude est respecté. La quantification de l’IBU sur différents matériaux de construction est également évaluée. Il est déterminé qu’une courbe d’étalonnage est nécessaire pour chaque matériau de construction. La quantification de l’IBU sur le polyéthylène et sur le polyoxyméthylène n’est pas possible puisque le signal des blancs pour ces matériaux est très élevé et varie significativement d’un coupon à l’autre. La quantification sur la fonte et sur le néoprène n’est pas non plus possible. Pour la résine de polycarbonate, un étalonnage serait possible, mais n’est pas réalisé puisque le matériau est transparent. Une courbe d’étalonnage est construite pour l’aluminium, le polypropylène et le bronze. Les limites de quantification obtenues pour les matériaux de construction autre que l’acier inoxydable sont plus grandes. La valeur des limites peut s’expliquer principalement par le fait qu’aucun patron n’est présent pour faciliter la déposition, ce qui augmente la variabilité entre les standards. En réduisant cette variabilité, la limite de
quantification pourrait être diminuée. Malgré des valeurs de limites plus élevées, les courbes d’étalonnage pourraient être utilisées si la limite acceptable est supérieure à la limite de quantification. Une courbe d’étalonnage est également faite pour le laiton, mais la relation entre le signal et la concentration n’est pas linéaire sur l’intervalle et cette courbe pourrait seulement être utilisée pour évaluer si la concentration du résidu est supérieure à la limite acceptable. Elle pourrait donc être utilisée comme un test préliminaire sur le niveau de propreté des équipements fait en laiton. Finalement, le nombre de données minimales à récolter sur la surface pour que le résultat soit significatif est déterminé et correspond à 10 points collectés aléatoirement sur la section à analyser.
Cette preuve de concept démontre que le TraC peut être utilisé pour effectuer la vérification de nettoyage de l’ibuprofène sur des équipements de production. Il est donc recommandé d’implanter la technique sur un premier site de production. Pour procéder à l’implantation de la nouvelle unité construite selon les bonnes pratiques de fabrication, l’étalonnage et la validation de la méthode analytique devront être réévalués. Lors de cette validation de la méthode analytique, tous les excipients présents dans les formulations devront être testés afin de voir si un impact sur l’intensité du signal est observé puisque durant la preuve de concept seulement l’impact de cinq excipients est évalué. De plus, l’impact des détergents sur la réponse devra être déterminé. Durant l’implantation de la méthode, il est également recommandé d’évaluer l’impact que les surfaces présentant des espaces vides ont sur la réponse ainsi que l’impact des différents finis des matériaux. Lors de la validation de la méthode analytique, la répétabilité devra être évaluée en analysant à trois reprises le même standard pour trois concentrations différentes sur l’intervalle afin de tenir compte uniquement de la différence entre trois mesures consécutives sur le même standard. Une nouvelle évaluation de l’impact de l’opérateur sur la mesure de la concentration devra être faite en utilisant la nouvelle méthode de déposition en développement chez le fournisseur afin d’avoir des coupons plus homogènes. Cette évaluation pourra également être réalisée en collectant des données sur la même section d’un équipement de production. Une pièce doit être construite afin de maintenir la distance entre le nez de l’appareil et la surface constante et l’angle auquel la mesure est prise fixe. Cette pièce devra être conçue de façon à ne pas empêcher l’analyse de certaines surfaces et à ne pas endommager les surfaces à échantillonner. De plus, la pièce devra être faite d’un matériau qui est facile à nettoyer pour éviter la contamination d’un équipement à l’autre malgré le nettoyage de l’embout entre les mesures. Lors de l’implantation de la méthode, la taille de l’échantillon devra être déterminée en récoltant des données sur les équipements de production en utilisant 10 lectures par point afin de confirmer le résultat obtenu lors de cette preuve de concept. Finalement, avant de procéder à l’utilisation routinière du TraC suite à sa validation, une période d’essai devra être réalisée. Cette période d’essai va permettre de valider que la méthode permet bel et bien d’effectuer la vérification de nettoyage de l’IBU sur les équipements de production. Durant ces essais, le TraC serait utilisé en combinaison avec la méthode traditionnelle afin d’effectuer la vérification de nettoyage. Ces essais permettront d’obtenir une
meilleure comparaison entre les deux méthodes et de voir si elles donnent des résultats similaires. Suite à la réussite des essais, le TraC pourra être utilisé comme méthode de vérification de nettoyage de l’IBU.
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