Conclusion et perspectives
7.1 Conclusion
Cet ouvrage relate nos travaux portant sur la monohalogénocyclopropanation stéréosélective d’alcools allyliques, le couplage croisé de Hiyama-Denmark de cyclopropylsilanols et la cyclisation d’iodures d’alkyle sur des noyaux aromatiques par catalyse avec un complexe de nickel par la voie d’une réaction de substitution aromatique homolytique promue par une base. À première vue, ces sujets peuvent sembler décousus, bien qu’ils comportent en réalité certains fils intégrateurs. La première portion s’intéresse à la synthèse stéréosélective de fluoro-, chloro- et iodocyclopropanes. Ces derniers ont l’avantage de pouvoir être fonctionnalisés en une variété d’unités cyclopropanées 1,2,3- trisubstituées énantioenrichies, notamment par l’entremise de couplages croisés de Negishi. Une autre méthode de fonctionnalisation d’unités cyclopropanées a été développée dans le second volet de cet ouvrage, soit l’utilisation de groupements silanols bifonctionnels comme groupements proximaux basiques pour la cyclopropanation de Simmons-Smith d’alcénylsilanols et comme groupes fonctionnels participant à la transmétallation au cours d’un couplage croisé de Hiyama-Denmark des cyclopropylsilanols correspondants. Enfin, le dernier sujet visait à développer une méthodologie de fonctionnalisation de liens C-H,203 soit une réaction apparentée aux couplages croisés mais présentant une meilleure économie d’atomes.
Au cours de ces travaux, une attention particulière a été portée aux études mécanistiques. Tout d’abord, lors des études préliminaires de la chlorocyclopropanation stéréosélective, l’iodocyclopropanation se produisait comme réaction secondaire. L’étude de parachèvement des carbénoïdes de zinc α-halogénés et la réaction compétitive en présence d’un mélange des trois haloformes CHI3, BrCHI2 et ClCHI2 ont confirmé la
présence d’un échange des halogènes portés par ces carbénoïdes. Les chlorocyclopropanes ont pu être isolés lorsque la réaction a été réaslisée à plus faible température, en vertu de la réactivité plus grande du carbénoïde de zinc α-chloré par rapport au carbénoïde α-chloré correspondant. Ce brouillage des halogènes a été exploité lors de la réaction de
fluorocyclopropanation stéréosélective utilisant l’haloforme ICHF2, beaucoup plus
facilement accessible que l’haloforme CHFI2, et l’iodoéthylzinc.
D’autre part, l’emploi du piégeur de radicaux libres TEMPO a permis de détecter l’adduit de TEMPO du radical issu d’un iodure d’alkyle lors de la réaction de cyclisation sur un noyau aromatique en présence de Ni(PPh3)4 et de NaHMDS. L’isolation d’une
quantité significativement supérieure à la quantité de complexe de nickel dans le milieu réactionnel suggère fortement l’action catalytique de ce dernier. De plus, le fait qu’un atome de chlore soit toléré sur le noyau aromatique exclut la possibilité qu’il y ait formation d’un intermédiaire radical anion, tel qu’avancé par Curran et Studer dans leur mécanisme au cours duquel les métaux de transition agiraient à titre d’initiateur d’une réaction radicalaire en chaîne.
7.2 Perspectives
7.2.1 Monohalogénocyclopropanations stéréosélectives d’alcools allyliques
L’incorporation de différents halogènes lors de la monohalogénocyclopropanation stéréosélective d’alcools allyliques est possible simplement en utilisant différents haloformes comme précurseurs des carbénoïdes de zinc α-halogénés. Ainsi, les iodocyclopropanes, les chlorocyclopropanes et les fluorocyclopropanes ont été synthétisés en utilisant le CHI3, le ClCHI2 et le CHF2I, respectivement. Toutefois, il est nécessaire de
préparer les deux derniers haloformes mentionnés ci-dessus. Il serait avantageux de tirer encore une fois profit de cet échange des halogènes portés par les carbénoïdes de zinc pour générer in situ les carbénoïdes de zinc α-halogénés à partir du carbénoïde de zinc EtZnCHI2
dérivé de l’iodoforme et de sels d’halogénures anhydres et solubles dans les solvants organiques. Par exemple, l’utilisation d’une solution de diéthyl éthérate de chlorure de zinc(II) dans le dichlorométhane204 résulterait en la formation de EtZnCHICl (Schéma 100).
Schéma 100. Formation in situ du carbénoïde de zinc α-chloré
7.2.2 Couplages croisés de cyclopropylsilanols
La cyclopropanation d’alcénylsilanols fournit des unités cyclopropylsilanol stables et pouvant être fonctionnalisées ultérieurement. Par exemple, le groupe de Hiyama a effectué l’oxydation de Tamao-Fleming donnant accès aux cyclopropanols correspondants avec rétention de configuration (vide supra, Schéma 62).205 Dans le présent ouvrage, il a été
démontré que le (diméthyl((1S,2R)-2-phénylcyclopropyl)silanol 164 a pu être formé avec un excès énantiomère non-optimisé de 87% lors de la cyclopropanation Simmons-Smith en présence du ligand dioxaborolane (vide supra, Schéma 69). Il serait alors intéressant d’optimiser la cyclopropanation stéréosélective, de former les cyclopropanols correspondants et de les employer dans une nouvelle réaction de fonctionnalisation. En effet, bien que les cyclopropanols soient des intermédiaires synthétiques très polyvalents,206 il demeure que leur potentiel n’a probablement pas encore été complètement exploité. L’halogénation électrophile des cyclopropanols a été rapportée avec une gamme d’agents halogénants pour introduire un atome de chlore207, brome208 (Schéma 101), ou iode209.
Schéma 101. Halogénation électrophile de cyclopropanols
Toutefois, la fluoration électrophile n’a jamais été effectuée sur des cyclopropanols. Cette transformation mènerait à la synthèse d’aldéhydes 236 comportant un groupe monofluorométhyle sur un centre chiral tertiaire ou quaternaire en position α (Schéma 102). Cette stratégie serait particulièrement utile, puisque la monofluorométhylation d’énolates se produit majoritairement sur l’oxygène plutôt que sur le carbone.210
7.2.3 Cyclisation d’iodures d’alkyle par substitution aromatique par voie
homolytique catalysée par le nickel
Les travaux portant sur la réaction de cyclisation d’iodures d’alkyle exposés au chapitre 6 ont avant tout un intérêt mécanistique. En effet, les résultats obtenus suggèrent fortement que le complexe de Ni(PPh3)4 agit bel et bien à titre de catalyseur lors de cette
réaction. Cette observation va à l’encontre de la proposition de Curran et Studer, selon laquelle les métaux de transition agiraient plutôt à titre d’initiateur d’une réaction en chaîne radicalaire lors des réactions de SAH promues par des bases.
Afin d’améliorer l’utilité synthétique de cette réaction, il serait opportun d’augmenter l’étendue réactionnelle. Ainsi, la cyclisation d’iodures d’aryle ou d’alcényle sur des noyaux aromatiques pourrait être explorée (Schéma 103). Ceci mènerait à la synthèse de plusieurs produits intéressants, dont les hydrocarbures aromatiques polycycliques, qui présentent des propriétés optiques et électroniques attrayantes.211