Conclusion générale

Un des axes majeur de notre laboratoire est l☂étude de la mise en place de la physiopathologie de la schizophrénie à travers la compréhension de l☂origine des troubles comportementaux présentés par le modèle murin de schizophrénie, développé au laboratoire, la souris KO STOP (S^-/-). Nous avons montré que la réduction du volume cérébral des souris S^-/- était la conséquence d☂une diminution drastique du neuropil axonal et de la substance blanche. Ces résultats ont été accentués par la mise en évidence pour la première fois, dans notre modèle animal, d☂un phénotype cellulaire majeur qu☂est la disparition totale de la partie post-commissurale du fornix, un tract myélinisé faisant partie du système limbique, dont la surface est aussi diminuée chez les patients schizophrènes humains. Nos résultats de traçage du fornix chez ces souris ne nous ont pas encore permis de comprendre si cette absence est d☂origine neurodégénérative ou neurodéveloppementale, mais dénotent cependant des troubles de connectivités neuronales importants. Nous pensons fortement que l☂absence de ce tract chez ces souris serait due à une altération du processus de croissance neuritique directement reliée à l☂absence de la protéine STOP. Comprendre alors l☂origine de ce phénotype nous permettrait de mieux appréhender le rôle des protéines STOP dans la maturation neuronale et par la même occasion l☂origine des troubles de connectivité retrouvés dans la schizophrénie.

Nous avons le moyen d☂analyser, dans le cerveau adulte de rongeur, les différentes étapes de la maturation neuronale à travers le processus de neurogenèse adulte hippocampale, qui permet la création de neurones à l☂âge adulte. Ce processus semble aussi jouer un rôle dans les processus d☂apprentissage et de mémorisation, qui sont, par ailleurs, altérés chez les patients schizophrènes. Nous avons démontré une altération progressive du processus de neurogenèse adulte chez la souris S-/- aboutissant à une diminution massive du nombre de neurones néoformés. Sachant que la protéine STOP apparaît dans les neurones en cours de maturation, l☂effet cumulatif suggère un rôle intrinsèque des protéines STOP dans la différenciation des neurones des cellules en grain du gyrus denté de l☂hippocampe. Nous avons montré que la maturation morphologique des neurones en grain pourrait se faire plus précocement chez les souris S^-/- et aboutirrait, au final, à la création de neurones déficients.

Cette étude a donc permis de conforter le statut de modèle animal de schizophrénie des souris S^-/- en mettant en évidence pour la première fois dans un modèle murin, un phénotype cellulaire majeur retrouvé aussi chez les patients schizophrènes humains. Dans ce contexte, il apparaît que la souris S^-/- est un bon modèle expérimental pour déterminer les bases cellulaires de la perte de masse cérébrale et de la neurogenèse adulte associées aux

197 symptômes schizophréniques. Ce travail ouvre aussi de nombreuses hypothèses sur le rôle des protéines STOP dans la maturation neuronale (guidance axonale et maturation morphologique) et plus généralement dans la mise en place des connectivités neuronales.

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