Le procédé de granulation humide est complexe et difficile à comprendre. Malgré cela, c’est un procédé très utilisé par les nombreuses industries qui utilisent des poudres telles que la pharmacie, l’agroalimentaire, la chimie, l’agriculture …
Aujourd’hui, certains chercheurs essayent de comprendre les différents mécanismes qui entrent en jeu dans ce procédé. De nombreux progrès ont été réalisés dans la compréhension et la quantification des mécanismes qui contrôlent la formation des grains. Des nombres adimensionnels ont été établis pour chaque mécanisme et des cartes décrivant les différents régimes ont été développés.
La première étape dans la mise au point d’un protocole opératoire en granulation humide est la caractérisation des différents éléments dont on dispose :
o La caractérisation de la formulation (tension de surface, angle de contact, forces de cohésion, etc.…),
o la caractérisation du procédé de granulation (les caractéristiques du système d’ajout d’eau, la vitesse d’agitation, etc..),
o le calcul des paramètres clés adimensionnels (le nombre de " spray flux" , le nombre de Stokes visqueux ou de déformation, etc..).
Ayant établi les mécanismes clés qui contrôlent le procédé à élaborer, il est possible de développer une stratégie opératoire et de contrôle pour réaliser ce procédé de granulation humide.
Cette théorie n’a pas ou peu été appliqué directement en industrie. Il est encore difficile d’établir tous ces paramètres clés en routine.
Plus adapté à l’industrie, il existe d’autres outils qui permettent de contrôler ce procédé de granulation. Le contrôle du procédé peut se faire par des mesures de puissance électrique consommée ou de couple généré lors de l’évolution et la croissance du grain. Cette technique est beaucoup utilisée en mélangeur-granulateur à haut taux de cisaillement. D’autres techniques existent tels que des sondes permettant de suivre l’évolution du mouvement des grains humides ou encore de suivre l’humidité du grain au cours du procédé. Une nouvelle technique encore peu utilisée est la technique de l’analyse d’image permettant de suivre la distribution granulométrique du mélange de poudre au cours du procédé de granulation. Cette technique couplée à un système de contrôle par tâtonnement (Fussy control system) permet d’atteindre le point de fin de granulation et une qualité de grains désirée.
La transposition d’échelle est une étape clé dans l’industrie et est souvent difficile à réaliser. Le génie chimique a élaboré une méthodologie basée sur les nombres adimensionnels pour comparer et étudier des réacteurs de taille différente. Cette méthodologie a été étudiée dans un premier temps par Cliff et Parker en 1990 [259] puis par Landin et coll. en 1996 [259] et Faure et coll. en 1998 [259] afin d’élaborer une méthodologie de transposition d’échelle du procédé de granulation humide. La courbe maîtresse fournit, pour les granulateurs de différentes séries, l'équivalence entre la consistance des granulés humides à reproduire et la puissance consommée indiquant le point de fin de granulation. La procédure de transposition d’échelle basée sur l’utilisation des nombres adimensionnels dans le domaine de la granulation humide semble donc applicable dans la mesure où ces derniers donnent une relation adimensionnelle de la puissance commune.
La granulation humide est un procédé complexe mais très intéressant dans lequel de nombreux chercheurs se sont investis. Aujourd’hui, ce procédé est plus facile à comprendre et à utiliser malgré encore de nombreuses questions sans réponse. Dans le passé, certains auteurs parlaient de "la granulation humide comme un art plus qu’une science". Aujourd’hui, ce procédé peut être vraiment considéré comme une science [255].
Dans le domaine de la recherche et du développement, les quantités de principe actif ainsi mises à disposition du galéniste pour étudier le procédé de granulation et sa transposition d’échelle pour les premières études cliniques sont très faibles car le produit est excessivement cher et peu de produit est fabriqué au début du développement. Quel outil de granulation permettrait d’étudier le procédé et la transposition d’échelle sur des petites quantités de produit ?
Aujourd’hui, l’approche adimensionnelle élaborée dans le domaine du génie des procédés et utilisée par Cliff et Parker en 1990 [259] puis par Landin et coll. en 1996 [259] et Faure et coll. en 1998 [259] montre une application sur des granulateurs dont la taille est supérieure à 1 litre pour des lots supérieur à 200g. Est-ce que cette méthodologie pourrait être applicable sur des granulateurs plus petits ? Cette question est le thème général de la partie expérimentale.
I.INTRODUCTION
Dans cette étude, nous nous intéresserons à l'approche visant à appliquer la méthodologie de transposition d'échelle des procédés de mélange des liquides, basée sur l'utilisation de nombres adimensionnels, à la granulation humide par agitation mécanique à l’échelle laboratoire. Le principe de base de cette méthode est l'établissement d'une relation adimensionnelle entre la puissance consommée et, des paramètres caractéristiques du granulateur et du grain humide fabriqué. Elle s’appuie sur les corrélations établies par le génie chimique pour l’agitation des systèmes liquides monophasiques. La pertinence de l’utilisation de cette méthodologie pour la granulation humide a été traitée dans de nombreuses publications par Faure et coll. ainsi que par Landin et coll, dans le cas des mélangeurs-granulateurs verticaux à taux de cisaillement élevé et des mélangeurs planétaires [259, 259, 259, 90
]. L’adaptation des outils du génie chimique aux milieux pulvérulents est détaillée dans le chapitre consacré à l’étude bibliographique.
Les auteurs ont défini des relations adimensionnelles utilisables pour la transposition d'échelle du procédé de granulation humide en mélangeurs rapides à partir de l’approche qui s'appuie sur les corrélations établies par le génie chimique pour l’agitation des systèmes liquides monophasiques. L'analyse dimensionnelle est un outil mathématique destiné à simplifier l'exploration des phénomènes physiques. Afin de généraliser les observations effectuées à des systèmes d'échelle différente, il est important de considérer la notion de similitude. L'extrapolation des mélangeurs se fait, en règle générale, selon les principes de similitude géométrique, cinématique et dynamique. Ces trois principes de similitudes sont étudiés dans le but de s’assurer que les corrélations établies par le génie chimique et utilisé dans un procédé de granulation suivent certaines lois préalablement définies.
D’autres part, la granulation humide concerne un système polyphasique (solide-liquide-gaz) et non un milieu homogène, c'est-à-dire monophasique dans lequel ont été développées ces lois de mélange. Les forces appliquées au système ne peuvent pas être transmises de proche en proche comme dans un milieu continu, mais sont transmises de façon ponctuelle, par le choc des éléments solides, impliquant une dissipation énergétique supérieure. Pour rendre ce système polyphasique le plus homogène possible, il faut pouvoir distribuer le liquide dans le mélange de poudre de façon efficace. La vitesse du mélangeur est un des paramètres utilisés pour améliorer cette distribution mais il ne suffit pas. La distribution du liquide dans le lit
de poudre, paramètre très important dans la réussite du procédé de granulation, fait l’objet d’une étude particulière dans la troisième partie de cette étude.
De plus, les relations adimensionnelles définies dans la partie bibliographique font intervenir des paramètres physiques du milieu, à savoir sa viscosité et sa masse volumique. Ces grandeurs peuvent être considérées comme constantes pour des fluides newtoniens en l'absence de réaction chimique. Il n'en est rien concernant la granulation humide, lors de laquelle le milieu granulaire est mouillé et voit donc ses propriétés évoluer sans cesse. La détermination de ces paramètres est donc importante et ne peut être fait selon les méthodes utilisées pour les systèmes monophasiques. Des méthodes ont été élaborées pour mesurer ces paramètres et sont décrites dans la quatrième partie de cette étude.
Enfin, une fois ces différentes études réalisées : étude des similitudes de système de différente taille, étude de la distribution du liquide de mouillage dans ces systèmes et l’étude de la caractérisation du grain humide, les corrélations établies par le génie chimique pour l’agitation des systèmes liquides monophasiques, sont étudiées visant à tester l’application de la méthodologie de transposition d'échelle du procédé de granulation humide. Dans cette dernière étude, deux formulations différentes et trois mélangeurs-granulateurs de taille laboratoire différente sont utilisés dans le but de déterminer si l'application de cette méthodologie est réellement envisageable dans ces conditions.