Les protocoles de cristallisation des différents polymorphes du mannitol sont décrits dans la littérature mais ils sont peu précis sur les conditions opératoires et sur la description de la pureté chimique du solide, et donc difficilement reproductibles.
(a) β mannitol
(b) α mannitol
(c) δ mannitol
Fig. 2.16 : Caractérisation par MEB des polymorphes β, α et δ du D-mannitol.
Deux méthodes de cristallisation, dont les protocoles ont été décrits dans la littérature ont été adaptées lors de ce travail pour permettre la génération des trois formes polymorphes du mannitol :
- cristallisation par refroidissement rapide et ensemencement (forme α) - cristallisation par effet antisolvant (formes β et δ)
ner les conditions de sursaturation du D-mannitol dans les milieux de génération. Notamment, ont été réalisées pour la première fois les courbes de solubilité du D-mannitol dans le mélange eau/acétone et le méthanol. Ces analyses ont permis de mieux comprendre et de re-définir les protocoles de cristallisation proposés dans la littérature. En fonction de la nature du solvant de cristallisation, deux méthodes ont été utilisées pour mesurer la solubilité du mannitol :
- dans l’eau : un dosage par HPLC avec la colone Hi-Plex CA USP L19 qui est incompatible avec les solvants organiques et très sensible aux débit, pression et température d’analyse.
- dans le mélange eau/acétone : pesée de l’extrait sec après évaporation complète du solvant.
La seconde méthode est moins précise que la première car elle ne permet pas de doser séparément le mannitol et le sorbitol, mais elle permet de donner une estimation de la courbe de saturation.
Dans le cadre de ces travaux, la génération des particules de δ mannitol pur reste encore à ce jour un enjeu à améliorer. En effet, depuis un an la forme δ s’est avérée impossible à obtenir sous forme pure. Plusieurs protocoles ont été testés, à titre d’exemple des essais de cristallisation par effet antisolvant avec ensemencement avec des particules δ ont été réalisés en vue d’orienter la cristallisation vers la forme δ. Néanmoins, les solides obtenus sont composés d’un mélange de δ et β mannitol. Parmi les études qui vont suivre, certaines n’ont pas été menées sur la forme δ à cause de la quantité limitée de solide pur obtenu.
Dans ce chapitre, des techniques d’analyse ont été mises en œuvre pour caractériser le polymorphisme cristallin du D-mannitol et pour vérifier sa pureté tant chimique que physique. Toutes les techniques mises en œuvre ont mis en évidence des diffé- rences entre les polymorphes du D-mannitol. Lors des analyses, il a été constaté la pertinence d’une étude thermique par DSC. En effet, à part l’HPLC, la DSC est la seule technique qui indique la présence du sorbitol dans les poudres. De plus, la DSC a permis de mesurer des points de fusion très proches pour les formes
αet β du D-mannitol indiquant des énergies intermoléculaires en volume très proches. Le chapitre suivant est destiné à l’étude en surface des polymorphes du mannitol. Différentes techniques seront mises en œuvre telles que la CGI, la DVS et la montée capillaire.
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Caractérisation de la surface
3.1 Introduction
Grâce aux moyens de caractérisation actuels, on s’éloigne graduellement des approches basées sur l’hypothèse classique que les particules sont sphériques et isotropes. Dans le domaine pharmaceutique, différents types d’anisotropies ont été mis en évidence (figure 3.1). Par exemple, pour le paracétamol et le mannitol, des anisotropies chimiques de surface en fonction de la phase cristalline du solide ont été détectées (J. Heng et al., 2006; Ho, Naderi et al., 2012). Dans le cas du furosémide, des anisotropies morphologiques dues aux faciès et à des états d’agglomération très différents, peuvent être obtenues selon les conditions de cristallisation, ce qui aura un impact sur la dissolution du solide (Bauer,2004). De plus eu égard à leur rôle dans l’aptitude à la fabrication, pour des solides comme l’aspirine, ces anisotropies structurales cristallographiques ont une influence sur le mécanisme de rupture du solide sous l’effet d’une compression directe (Olusanmi et al., 2011).
Ces anisotropies internes, externes, chimiques et/ou physiques, incluant le polymor- phisme, ont donc des répercussions en termes de développement, de formulation et de mise en forme du solide. Il est donc nécessaire de comprendre et de mesurer le caractère anisotrope des solides. Dans ce chapitre, nous nous intéressons aux anisotropies de surface et leurs conséquences en terme d’énergie d’interaction. Même en portant une attention particulière aux propriétés de surface du solide, il est difficile d’établir des liens entre le comportement des solides dans les procédés et les propriétés de surface (Feeley et al., 1998; Ward et R. K. Schultz, 1995). En effet, la notion d’énergie globale de surface d’un solide telle qu’elle est habituellement utilisée et déterminée par mouillabilité n’a qu’un caractère statistique qui caractérise un comportement macroscopique global du solide d’étude et, à la différence des cas de liquides purs, cette notion perd toute signification à l’échelle microscopique.
La plupart des solides ont de multiples énergies de surface à cause de leurs défauts, des différentes faces cristallines, des formes physiques et de la présence d’impuretés.
ASPIRINE Olusanmi et coll., 2011 PARACETAMOL Heng et coll., 2006 Anisotropies chimiques Anisotropies mécaniques Ho et coll., 2010 MANNITOL Anisotropies morphologiques FUROSÉMIDE Bauer et al., 2002
Fig. 3.1 : Exemples d’anisotropies de surface sur différents solides d’intérêt pharma- ceutique.
De plus, l’hétérogénéité de la structure et de la composition chimique de la surface d’un solide peut varier selon des échelles plus ou moins importantes. En effet, l’hétérogénéité peut se situer à l’échelle des faciès cristallins, de la particule ou d’agglomérats des particules.
À ce stade, il semble évident et fondamental de mesurer l’hétérogénéité de la surface d’un solide à l’échelle microscopique. Actuellement, les modèles physiques d’exploi- tation se présentent sous la forme de fonctions de distribution en énergie des sites d’adsorption (Jaroniec et Madey,1988; Rudzinski et al.,1982). Cette approche consi- dère un modèle physique type patchwork selon lequel l’isotherme globale d’adsorption est la somme de la contribution de domaines élémentaires iso-énergétiques. Cette approche a été le centre des travaux développés en CGI dans le centre RAPSODEE sur des solides inorganiques (Boudriche, Chamayou et al., 2014; Boudriche et al., 2011). En effet, la CGI apparaît comme un outil de choix pour l’étude de l’hétérogé- néité de surface de solides divisés. Cependant, comme nous le verrons par la suite, les solides pharmaceutiques présentent des comportements très différents de ceux de solides inorganiques dus à leur faible surface spécifique.
Dans le premier chapitre, nous avons vu qu’il était possible de relier ex- périmentalement une mesure d’angle de contact à l’énergie de surface d’un solide d’une façon relativement simple. Néanmoins, dans le cas de l’adsorption solide-vapeur par chromatographie gazeuse inverse, comment est-il possible de relier expérimentalement l’énergie libre d’adsorption à l’énergie de surface d’un solide au travers d’une mesure du temps de rétention ?
Nous verrons la réponse à cette question par la suite puis une étude bibliographique sur l’application de la CGI à l’examen de solides pharmaceutiques sera effectuée. Finalement, les premières analyses de polymorphes du D-mannitol seront présentées en mettant en évidence les potentialités de la CGI par rapport à des techniques comme la DVS et la montée capillaire.