Conception par modélisation moléculaire

Aujourd’hui, on recense de nombreux antagonistes du A2AR développés autour d’un cycle tenseur polyazoté (Figure 28).

Figure 28. Exemples d’antagonistes du A2AR développés autour d’un cycle tenseur polyazoté

Figure adaptée de Romain Duroux et al.(80)

Dans le but de concevoir et de synthétiser des antagonistes originaux, nous nous sommes intéressés à la famille des benzofuranes dont un « hit » a récemment été identifié au sein de notre laboratoire (cf. Figure 25, p35).

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Figure 29. Structure du « hit » benzofuranique et sa pose docking sélectionnée au sein du récepteur hA2A (PDB : 3UZC)

D’après la figure 29, notre composé « hit » interagirait au sein du récepteur avec plusieurs acides aminés : la Phe168 par des interactions de type π-stacking avec le cycle tenseur benzofuranique et le Trp246 par interaction hydrophobe avec le groupement phényle. Les études de docking réalisées ne m’ont pas permis d’identifier d’interactions particulières avec l’amine aliphatique.

Guidé par ce mode de liaison pour notre composé « hit », nous avons envisagé de moduler sa structure afin d’une part, d’améliorer les interactions entre ce ligand et le récepteur et d’autre part, de moduler ses caractéristiques pharmacocinétiques.

Par conséquent, une première partie de mon travail a consisté à effectuer des études de modélisation moléculaire plus approfondies autour de cette structure benzofuranique. Les travaux réalisés ont été guidés par le modèle pharmacophorique des antagonistes des récepteurs A2A (cf. Figure 23, p34) et par la structure co-cristallisée du ligand triazine T4E

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(PDB : 3UZC). Pour rappel, cette structure présente un site de liaison pouvant s’accommoder d’une plus grande diversité structurale par rapport à la structure co-cristallisée du ZM-241385 (cf. Figure 20, p31).

Ces travaux m’ont permis d’identifier les positions et la nature des pharmacomodulations pouvant être effectuées autour du composé « hit ». Elles sont rapportées dans la figure 30, ci-dessous, et conduisent à des structures benzofuraniques tri- ou tétra-substituées.

Figure 30. Modulations envisagées autour du « hit » benzofuranique

À la lecture de la figure 30, les études de modélisation moléculaire que j’ai pu réaliser m’ont permis de montrer l’importance des éléments suivants :

o Une fonction amine primaire aromatique en position 3

Cette modulation a été guidée par le fait que cette fonction amine est largement retrouvée dans de nombreux antagonistes du A2AR (Figure 31).

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Figure 31. Exemples d’antagonistes du A2AR présentant une fonction amine primaire aromatique

En effet, elle joue un rôle clé dans l’interaction ligand-récepteur dans la mesure où elle permet une interaction avec un acide aminé clé, à savoir l’Asn253, par liaison hydrogène (cf. Introduction, p32). La position optimale de cette fonction amine, d’après la modélisation moléculaire, serait la position 3 du cycle benzofuranique (Figure 32).

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Figure 32. Poses docking selectionnées de composés montrant l’impact d’une fonction amine primaire aromatique en position 3

Ceci est d’autant plus intéressant, que chimiquement, la synthèse des 3-amino benzofuranes est beaucoup plus accessible que les analogues substitués en 2 par une amine primaire. En effet, ces derniers sont très instables et sont généralement retrouvés sous forme de carbamates.(81)

o La nature du « linker » entre le phényle et l’hétérocycle benzofurane en position 2

Plusieurs types de « linker » ont été étudiés : alcane (n = 0, 1), cétone ou alcool secondaire. Dans un premier temps, notre choix s’est porté sur un « linker » cétonique pour les raisons suivantes :

Glu169 Asn253 Trp246 Apport -NH2 en position 3 Liaison hydrogène Glu169 Asn253 Trp246 Phe168

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o Son accessibilité chimique et le fait qu’il puisse renforcer potentiellement l’interaction avec l’Asn253 en jouant le rôle d’accepteur de liaison hydrogène (Figure 33).

Figure 33. Poses docking selectionnées de composés montrant l’impact d’un « linker » cétonique en position 2

o Sa présence dans certains antagonistes sélectifs et de haute affinité des récepteurs A2A

et A1 (Figure 34).(82,83)

Figure 34. Exemples d’antagonistes sélectifs et de haute affinité des récepteurs A2A et A1 présentant un « linker » cétonique

Apport « linker » cétonique en position 2 Glu169 Glu169 Asn253 Asn253 Trp246 Trp246 Liaisons hydrogènes

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➢ Remarques :

- En janvier 2020, les travaux d’Helena D. Janse van Rensburg et al.(84) ont mis en valeur la nature de ce « linker » cétonique sur des structures benzofuraniques. De façon similaire à notre approche, ces travaux ont consisté en la synthèse d’antagonistes sélectifs ou non des récepteurs A2A et A1. Les composés développés présentent un « linker » cétonique en position 2 (Figure 35). Cependant, ils présentent une affinité micromolaire pour A2AR qui est probablement due à l’absence de la fonction amine primaire aromatique (cf. Figure 31, p43).

Figure 35. Exemples d’antagonistes des récepteurs A2A et A1 développés dans le cadre des travaux d’Helena D. Janse van Rensburg et al.(84)

- En 2010, des composés benzofuraniques ont également été développés par la compagnie japonaise Kyowa Hakko Kirin en tant qu’antagonistes sélectifs des récepteurs A2A. Ces composés présentent des effets prometteurs dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson.(85,86) À la différence des travaux précédents, ils présentent un « linker » amide en position 2 (Figure 36). En revanche, ils ne présentent pas d’amine primaire aromatique.

Figure 36. Exemples d’antagonistes sélectifs des récepteurs A2A présentant un « linker » amide

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o Une chaîne alkyle amine (3 méthylènes)

La longueur, la nature et la position de la chaîne alkyle amine présente dans la structure de notre « hit » ont également été étudiées. La présence d’une amine tertiaire associée à une chaîne carbonée de 3 méthylènes en position 5 est apparue comme étant une modulation intéressante :

o D’une part, pour pouvoir potentiellement interagir avec un acide aminé supplémentaire, le Glu169, par interaction ionique (Figure 37). Comme rapporté dans l’introduction de ce manuscrit (cf. p33), le Glu169 fait partie d’un cluster acide que l’on retrouve uniquement chez le récepteur A2A. Par conséquent, interagir avec cet acide aminé pourrait être bénéfique pour améliorer la sélectivité de nos ligands par rapport aux autres récepteurs à l’adénosine.

Figure 37. Poses docking selectionnées de composés montrant l’impact d’une chaîne alkyle

amine Asn253 Trp246 Glu169 Glu169 Asn253 Trp246 Apport chaîne alkyle amine

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o D’autre part, pour moduler les propriétés pharmacocinétiques et notamment la solubilité du fait de la présence d’une amine tertiaire salifiable. Pour rappel, des problèmes de solubilité ont été rencontrés pour un certain nombre d’antagonistes du récepteur A2A (cf. Figure 16, p26).

o Un groupement aromatique en position 7

L’apport d’un groupement aromatique, comme un phényle par exemple, m’a permis d’observer une meilleure disposition de nos ligands au sein du récepteur (Figure 38). En effet, on observe un meilleur ancrage de ces derniers en bas de la poche, ce qui permettrait de renforcer potentiellement l’interaction avec le Trp246 par interaction hydrophobe.

Figure 38. Poses docking selectionnées de composés montrant l’impact d’un groupement aromatique en position 7 Glu169 Asn253 Trp246 Apport groupement aromatique groupement aromatique Glu169 Asn253 Trp246

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Le groupement phényle pourrait être à son tour diversement substitué pour pouvoir interagir avec certains acides aminés (His278, Ala63, Ile274 et Val84).

À la suite de mes travaux en modélisation moléculaire, une deuxième partie de mon travail a donc consisté à développer deux séries chimiques, représentées ci-dessous :

Figure 39. Représentation des séries benzofuraniques I et II

Les travaux de synthèse ont fait l’objet de nombreuses difficultés et à ce jour, les composés finaux de ces deux séries n’ont pas pu être synthétisés. Par conséquent, les différentes voies de synthèses envisagées, les problèmes chimiques rencontrés ainsi que les travaux d’optimisations menés seront décrits.

Dans un premier temps, pour parvenir aux composés de la série I et de la série II, un schéma rétrosynthétique a été établi et a permis d’identifier deux voies d’accès (Schéma 1).

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À la lecture du schéma 1, les composés des séries I et II peuvent être obtenus selon deux voies rétrosynthétiques :

o Voie 1

Cette voie permet l’obtention des composés des séries I et II à la suite d’une réduction de l’amide tertiaire (I). Ce dernier peut être obtenu par amidification de l’ester (II). L’ester (II) peut, quant à lui, être obtenu par une réaction pallado-catalysée de type Heck suivie d’une réduction à partir des synthons bromés clés (IIIa-c).

o Voie 2

Cette voie permet l’obtention des composés cibles par activation de l’alcool (IV) suivie d’une réaction de substitution nucléophile. L’alcool (IV) peut, quant à lui, être obtenu par réduction de l’ester (II).

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