L’IRC s’accompagne d’anomalies biochimiques et de perturbations de la voie de signalisation Wnt/-Catenin qui altèrent la microarchitecture, le volume et la minéralisation osseuse. [64, 334] Ces anomalies, classifiées en plusieurs phénotypes distincts, expliquent l’augmentation du risque fracturaire des patients avec IRC terminale. [64, 89] À l’opposé, alors que des anomalies osseuses furent détectées précocement en IRC, l’association de l’IRC non terminale avec les fractures reste controversée. [505] En effet, les études à ce sujet ont principalement évalué les fractures de la hanche en IRC avancée chez des patients âgés en traitant le DFGe comme variable continue (avec un traitement linéaire) ou catégorielle. L’effet de l’IRC légère sur l’incidence de fractures à tout site chez des patients plus jeunes reste donc méconnu. Parallèlement, la méthode optimale pour diagnostiquer les anomalies osseuses et évaluer le risque fracturaire en IRC fut peu étudiée. Comme l’histomorphométrie osseuse, l’étalon-or du diagnostic des anomalies osseuses en IRC, est coûteuse et complexe, l’intérêt s’est posé sur l’utilisation d’outils développés en ostéoporose. Or, l’utilisation d’outils évaluant l’os trabéculaire, tels le QUS calcanéal ou le trabecular bone score, ne permet pas de détecter l’atteinte majoritairement corticale de l’IRC. [505] D’autre part, bien que le DXA fut associé à l’incidence des fractures en IRC [691, 694], son association non constante avec les anomalies osseuses précoces de l’IRC et l’absence d’évaluation formelle de sa calibration limitent son utilisation. De façon similaire, alors que le score FRAX fut associé aux fractures en IRC non terminale, sa calibration n’y fut pas étudiée formellement. [642, 693] Quant à eux, les scores Garvan et QFracture ne furent pas évalués en IRC. Afin d’adresser certaines de ces interrogations, nous avons étudié la cohorte CARTaGENE, incluant 19 990 Québécois âgés de 40 à 69 ans. Nous y avons d’abord évalué l’effet de l’IRC sur le statut fracturaire et ces déterminants. Avec un suivi de 7 ans, nous avons ensuite évalué l’effet de l’IRC sur l’incidence des fractures et la performance du QUS et de scores de prédiction.
La maladie rénale a un impact clinique précoce sur les fractures
Nos travaux dans la cohorte CARTaGENE ont d’abord mis en lumière l’effet précoce de l’IRC sur l’os. En effet, nous avons observé une augmentation de l’incidence des fractures à partir de DFGe aussi élevé que 60 ml/min/1,73 m2 comparativement au DFGe médian (90 ml/min/1,73 m2). En outre, nous avons identifié un
DFGe de 75 ml/min/1,73 m2 comme point à partir duquel l’incidence de fracture augmente de façon linéaire avec
le déclin du DFGe. Dans certains sous-groupes de patients, nous avons enfin pu montrer que cette augmentation du risque fracturaire était similaire à celle conférée par des facteurs de risque traditionnels tels l’ostéoporose secondaire ou une fracture antérieure. Ces résultats sont comparables à ceux obtenus par Daya et al chez 10 955 patients de la cohorte Atherosclerosis Risk in Communities. [637] Ces auteurs observèrent que les individus avec IRC de stade 2 et plus avaient une augmentation des fractures à tout site comparativement aux individus sans IRC et sans albuminurie. De plus, ils observèrent que le DFGe était associé
étude utilisant une population et une issue semblables aux nôtres (à l’exception d’une proportion plus importante de patients noirs dans ARIC) supporte ainsi les résultats obtenus dans notre cohorte. Malgré des devis différents, trois autres études ont également obtenu des observations similaires à la nôtre. D’une part, Naylor et al menèrent une étude utilisant les données médico-administratives en Ontario et observèrent que l’IRC de stade 3A était associée à une augmentation des fractures chez les individus de plus de 65 ans et chez les femmes entre 40 et 65 ans. [636] Néanmoins, l’étude utilisa les MOF comme issue et n’ajusta pas pour l’ensemble des confondants potentiels. D’autre part, Robertson et al étudièrent 39 630 Britanniques et observèrent également que les stades d’IRC 3A et plus avancés étaient associés à une augmentation des fractures. [633] Cependant, ils considérèrent uniquement la hanche comme site fracturaire. Enfin, Chen et al étudièrent 1 477 Néerlandais de plus de 65 ans et rapportèrent une association de l’IRC de stade 3A avec l’augmentation des fractures à tout site, mais ne montrèrent pas d’augmentation des fractures pour les DFGe entre 57 et 74 ml/min/1,73 m2 dans leur analyse en quartiles. [511] Il faut toutefois noter qu’aucune de ces trois
études n’analysa de façon flexible l’association du DFGe avec les fractures et que deux d’entre elles regroupèrent l’ensemble des patients avec DFGe supérieur à 60 ml/min/1,73 m2, empêchant l’étude des
individus avec IRC légère.
À l’opposé de ces études, de nombreuses autres échouèrent à observer une association entre des stades précoces d’IRC et une augmentation des fractures. [630, 634, 635, 639-641] Bien que ces études diffèrent dans leur devis et leur population, elles ont généralement comme point commun d’avoir étudié les fractures majeures ou à la hanche chez des patients âgés, à l’opposé de la population et de l’issue principale de notre étude. Le traitement catégoriel ou linéaire du DFGe peut également expliquer les différences entre leurs résultats et les nôtres. En effet, nous avons utilisé une modélisation souple du DFGe avec restricted cubic splines, permettant de s’affranchir de l’hypothèse de linéarité et d’ainsi détecter des relations non linéaires, particulièrement lorsque l’exposition est asymétriquement distribuée (tel le DFGe). De façon similaire aux études précédemment mentionnées, nous n’avons pu observer d’effet précoce de l’IRC sur la prévalence du statut fracturaire dans CARTaGENE. En effet, bien que l’IRC aux stades 2 ou 3 fut associée à une augmentation de la prévalence des fractures à tout site ou aux sites majeurs, cette augmentation était éliminée après l’ajustement pour la démographie et les comorbidités. Plusieurs facteurs peuvent expliquer les différences entre nos résultats concernant l’incidence et la prévalence fracturaire. D’abord, nous n’avons pas effectué d’analyses flexibles du DFGe dans les travaux sur le statut fracturaire. Ensuite, l’étude de la prévalence fracturaire fut réalisée à l’aide d’un devis transversal, où la mesure du DFGe est faite après l’occurrence de la fracture, empêchant l’établissement d’un lien temporel entre le DFGe et le statut fracturaire. Enfin, l’étude du statut fracturaire autorapporté a pu être sujette à un biais d’information touchant davantage les patients atteints d’IRC de par leur âge plus avancé et leur nombre plus élevé de comorbidités.
Parallèlement à ces observations quant à la prévalence et l’incidence fracturaire, nous avons observé que l’IRC influence précocement l’association de divers facteurs avec les fractures. Ainsi, nous avons constaté que l’association de quelques paramètres cliniques (tels les paramètres artériels et la prise d’antihypertenseurs) avec la prévalence fracturaire variait au fil de la progression de l’IRC, et ce, même lors du passage du non-IRC à l’IRC de stade 2. L’effet pathophysiologique unique de l’IRC sur la vasculature (un prototype de vieillissement vasculaire accéléré) peut être avancé ici comme explication de ces trouvailles. De plus, nous avons pu observer que la magnitude de l’association des paramètres du QUS et des scores de prédiction avec l’incidence fracturaire était influencée par le stade d’IRC et la fonction rénale des patients à l’étude. Alors que l’association de certains de ces paramètres était atténuée par l’IRC, d’autres suivaient une courbe en U au fil du déclin du DFGe, avec un point minimum généralement situé en IRC stade 2. En ce sens, ces résultats supportent nos trouvailles quant à l’incidence fracturaire dans la démonstration d’un impact précoce de la maladie rénale sur le métabolisme osseux. Cette observation d’une variabilité de l’association du QUS ou des scores cliniques avec l’incidence fracturaire est supportée par des résultats obtenus précédemment. Whitlock et al observèrent dans une cohorte de 10 099 Manitobains que la magnitude de l’association du score FRAX ou du DXA avec les MOF variait selon le DFGe des patients. [642] Similairement, Yenchek et al observèrent une variation semblable dans l’association du DXA avec les fractures chez 2 754 patients de la cohorte Health ABC. [694] Bien que ces études ne rapportent pas d’interaction significative entre le stade d’IRC le statut ostéoporotique par DXA, le choix de catégoriser les deux facteurs a pu réduire leur puissance statistique pour détecter une interaction et a pu mener à de tels résultats. En outre, ces deux études regroupèrent les patients avec DFGe supérieur à 60 ml/min/1,73 m2 et ne purent pas comparer l’association de ces paramètres entre les patients en IRC de
stade 2 et ceux sans IRC. Néanmoins, bien que ces études antérieures supportent notre observation d’un impact précoce de l’IRC sur les outils d’évaluation fracturaire, nos trouvailles sont limitées par certains facteurs. En effet, plusieurs des interactions observées entre l’IRC (DFGe comme variable catégorielle ou continue) et les prédicteurs n’étaient pas significatives, et ce, malgré un traitement flexible du DFGe. En outre, ces interactions furent analysées pour de nombreux outils d’évaluation, ce qui put multiplier le risque d’erreur de type 1 dans nos travaux. En contrepartie, la présence de tendances similaires dans l’association des outils d’évaluation avec une issue fracturaire donnée au fil de la progression de l’IRC tend à privilégier la présence d’un phénomène biologique plutôt qu’une interaction attribuable au hasard.
Plusieurs hypothèses peuvent être émises pour expliquer l’impact précoce de l’IRC dans nos travaux. D’une part, la prévalence augmentée de facteurs de risque fracturaires traditionnels en IRC a pu expliquer une partie de l’association brute observée entre le DFGe et les fractures. Or, l’ajustement pour ces paramètres potentiellement confondants a réduit l’association entre IRC et l’incidence de fractures sans l’éliminer. Il semble donc que l’IRC ait un effet précoce sur l’incidence des fractures indépendamment des facteurs potentiellement
le nombre important de facteurs d’ajustement et la qualité de leur documentation via un questionnaire validé tendent à atténuer, sans complètement éliminer, la probabilité que la confusion résiduelle puisse expliquer totalement l’association observée. À l’inverse, il fut plus difficile d’exclure l’impact d’un profil démographique et clinique différent selon le stade d’IRC sur la variabilité observée dans l’association des outils d’évaluation avec les fractures. Effectivement, il fut précédemment montré que la performance de ces outils peut varier en fonction de certains paramètres tels l’âge et le sexe. [232, 269] Or, le nombre restreint de patients atteints d’IRC de stade 3 a limité notre capacité à effectuer des analyses stratifiées pour ces facteurs. Nous ne pouvons donc pas exclure avec certitude que des différences dans la démographie et les facteurs de risque fracturaire entre les groupes d’IRC aient pu influer sur l’association des outils d’évaluation clinique avec les fractures. De façon similaire à la démographie et aux comorbidités, nous pourrions penser que la masse musculaire puisse jouer un rôle de confondant dans la relation entre la maladie rénale et les fractures. Effectivement, une masse musculaire élevée est à la fois associée à un risque de fracture faible et à un DFGe diminué. [4, 173, 174] Pour réduire l’influence de ce facteur confondant, nous avons construit un modèle ajustant pour deux proxies de la masse musculaire (force de préhension, niveau d’activité physique). Bien que l’ajustement pour ces deux facteurs n’ait pas amplifié l’association observée entre un bas DFGe et l’augmentation des fractures, il atténua la tendance observée entre des niveaux élevés de DFGe et l’augmentation des fractures. Une telle observation permet donc de suggérer que certains individus à faible masse musculaire (et haut DFGe) peuvent être à plus haut risque fracturaire que ce que leur DFGe peut suggérer. Ces trouvailles renforcent ainsi le rôle de la masse musculaire dans l’évaluation du risque fracturaire en IRC, lorsque celle-ci est déterminée via la créatinine.
D’autre part, nous pourrions émettre l’hypothèse que certaines des perturbations biochimiques liées à la maladie rénale aient potentiellement pu expliquer l’incidence fracturaire augmentée en IRC. Par exemple, de hauts niveaux de PTH, tels qu’observés au cours de la progression de l’IRC, ont été associés à l’incidence de fractures dans la population IRC et en dialyse. [353, 354, 616, 710] Or, bien que nous ne disposions pas des données pour confirmer ou infirmer ce mécanisme, des travaux antérieurs menés en IRC suggèrent que les niveaux de calcium, phosphate, 1,25-(OH)2-D et PTH ne devraient pas être significativement altérés chez des patients avec IRC aux stades légers à modérés. [338] Nous pouvons donc penser que ces anomalies biochimiques traditionnelles n’ont pas joué un rôle clé dans l’augmentation de l’incidence fracturaire et dans l’altération de la performance des outils d’évaluation osseuse. D’un autre côté, plusieurs études ont observé une altération précoce des niveaux de certaines protéines impliquées dans la voie de signalisation Wnt/-Catenin, tels FGF23, -klotho et sclérostine. [338, 411-413, 449-452, 476, 477] Nous pouvons donc émettre l’hypothèse que de telles anomalies aient pu influencer la microarchitecture osseuse chez les patients en IRC et puissent ainsi expliquer une partie de l’augmentation de l’incidence fracturaire. Bien que nous ne puissions confirmer cette hypothèse dans CARTaGENE, un tel mécanisme serait appuyé par des trouvailles animales dans lesquelles ces protéines étaient associées au développement d’anomalies osseuses. [438, 444, 468, 476, 477] Similairement, une telle
hypothèse serait compatible avec des observations d’une association de ces protéines avec des issues osseuses défavorables dans des populations en IRC non dialysée et dialysée. [354, 442, 535, 711]
Les outils d’évaluation osseuse performent de façon variable en IRC
Les travaux compris dans ce mémoire ont identifié une hétérogénéité dans la performance d’outils d’évaluation osseuse en IRC, et ce, autant dans la capacité discriminative que dans la calibration. Ainsi, nous avons observé que les scores FRAX et QFracture discriminaient les MOF chez les patients sans et avec IRC. Bien qu’une certaine variation fût observée dans la discrimination au fil de la progression de l’IRC, celle-ci resta statistiquement significative dans l’ensemble des strates d’IRC étudiées. Ces résultats sont similaires à ceux obtenus dans deux études prospectives canadiennes où FRAX était associé à l’incidence de MOF chez les patients avec DFGe supérieur et inférieur à 60 ml/min/1,73 m2. [642, 693] Bien que nos travaux soient les
premiers à comparer la performance de QFracture chez des patients avec et sans IRC, ils sont attendus de par la performance semblable de QFracture et FRAX dans la population générale. [268, 269]
En plus d’évaluer la discrimination du FRAX et du QFracture, nous nous sommes également intéressés à leur calibration. Nous avons ainsi observé que le FRAX surestimait globalement le risque fracturaire à 5 ans alors que le QFracture sous-estimait globalement le risque fracturaire à 5 ans. Bien qu’une telle anomalie de calibration soit attendue pour le QFracture de par les taux fracturaires différents entre le Canada et le Royaume- Uni [712], la surestimation observée pour le FRAX était inattendue considérant la recalibration préalable du FRAX au Canada. Toutefois, un tel problème de calibration est conséquent avec les travaux de Naylor et Whitlock dans lesquels le FRAX n’était pas calibré à l’incidence observée des fractures peu importe le statut d’IRC. [642, 693] Nous pouvons ainsi penser que l’utilisation des taux américains de MOF lors de la recalibration canadienne du FRAX, un changement temporel dans les taux fracturaires entre la recalibration du FRAX et la période d’étude de nos travaux, ainsi que l’utilisation d’algorithmes d’identification différents pour identifier les fractures pourraient expliquer nos résultats. [258, 713] Afin d’éliminer l’influence de ces disparités populationnelles dans l’évaluation de la performance de FRAX et QFracture, nous avons utilisé une procédure de recalibration. [714] Cette méthode applique une transformation linéaire au score de prédiction afin de l’adapter aux taux fracturaires observés dans notre cohorte. Comme la recalibration ne tient pas compte du DFGe, elle n’élimine pas les potentiels problèmes de calibration dans certaines strates d’IRC. Après recalibration, nous avons ainsi pu observer que le FRAX et QFracture étaient adéquatement calibrés aux MOF observées dans chacune des strates d’IRC. Ces résultats sont en lien avec nos travaux sur l’incidence fracturaire où le déclin du DFGe n’était pas associé à une augmentation significative de l’incidence des MOF. Toutefois, l’absence d’excès de MOF en IRC dans CARTaGENE nous empêche d’extrapoler nos résultats aux populations atteintes d’IRC avancée, où le risque de MOF est probablement augmenté par rapport à la population générale.
Contrairement à la performance adéquate du FRAX et de QFracture en IRC, la performance de la densitométrie par QUS s’est révélée plus faible. D’abord, nous avons pu observer que deux paramètres du QUS, le stiffness index et le speed of sound, étaient associés à l’incidence de MOF ou fractures à tout site dans l’ensemble des strates d’IRC étudiées. Bien qu’une variation fût observée dans la magnitude de ces associations, les termes d’interaction entre le DFGe et le QUS n’étaient pas significatifs. De telles trouvailles sont similaires aux observations des études de Naylor, Yenchek et West dans lesquelles la DMO par DXA était associée à l’incidence des MOF en IRC. [691, 693, 694] À l’inverse, nous avons observé que le broadband ultrasound attenuation était associé aux MOF dans toutes les strates d’IRC et associé aux fractures à tout site en non-IRC et IRC stade 2, mais pas en IRC de stade 3. Néanmoins, le HR de cette association était près du seuil de significativité statistique (HR = 1,28 [0,98, 1,65]) et nous ne pouvons exclure que la perte de précision causée par la plus petite taille d’échantillon en IRC stade 3 ait pu expliquer ce résultat. Quant à la calibration, nous avons observé que les trois paramètres du QUS sous-estimaient l’incidence fracturaire (autant à tout site que les MOF) en IRC de stade 3. Nous avons illustré cette problématique à l’aide de graphiques de probabilités prédites et avons montré qu’à valeur de QUS donnée, un patient en IRC de stade 3 avait une probabilité de fracture toujours supérieure à celle d’un patient en IRC stade 2 ou sans IRC. Nous avons émis l’hypothèse que l’augmentation paradoxale des valeurs du QUS observée avec le déclin du DFGe (après ajustement) expliquait cette sous-estimation. En effet, les paramètres du QUS devraient diminuer avec le DFGe pour refléter l’excès de risque fracturaire associé à l’IRC. Un phénomène similaire est d’ailleurs observé dans le diabète, où la DMO normale ou élevée, qui est paradoxale considérant le risque fracturaire élevé des diabétiques, mène à une sous- estimation des fractures. [259, 715] De façon intéressante, la sous-estimation observée en IRC stade 3 était atténuée, mais pas éliminée, après l’ajout de facteurs de risque démographiques et cliniques. Une telle trouvaille permet de proposer que l’association des facteurs de risque cliniques avec les fractures en IRC est insuffisante pour contrebalancer la sous-estimation entrainée par l’augmentation paradoxale du QUS dans cette population.
À l’opposé, nous avons montré que Garvan n’est pas associé ni calibré aux fractures en IRC de stade 3. Effectivement, nous avons observé une diminution de la discrimination du Garvan avec la progression de l’IRC et un maintien de sa sous-estimation des fractures en IRC de stade 3 après recalibration. Ces données tendent donc à suggérer que Garvan, en IRC stade 3, ne peut ni distinguer les patients à faible et haut risque fracturaire et ni détecter l’excès fracturaire associé à l’IRC. Bien qu’aucune étude n’ait précédemment étudié la performance du Garvan en IRC, il fut comparé au FRAX et QFracture dans la population générale par Dagan et al qui montrèrent que Garvan possédait une discrimination des fractures de la hanche inférieure à celle du FRAX et QFracture. [268] Similairement, Beaudoin et al réalisèrent une méta-analyse des études de validation externe de scores de prédiction fracturaire et ne rapportèrent pas de différence significative dans la performance du FRAX et de Garvan (sans DMO) pour la prédiction des fractures à tout site. Cependant, une hétérogénéité résiduelle dans leur métarégression peut confondre les résultats obtenus. Plusieurs hypothèses peuvent
expliquer la sous-performance du Garvan en IRC stade 3. D’abord, nous pouvons penser que le plus faible