Comparaisons avec la littérature

Jusqu’à maintenant, aucun manuscrit n’a été publié concernant l’implication de la voie des polyols en prééclampsie. Cependant, une équipe en provenance de l’Université de Yale au Connecticut dirigée par Dr

niveaux de sorbitol, de fructose et de glucose dans le sérum maternel lors de grossesses normales et dans des cas de prééclampsie sévère. Ils ont observé que les niveaux de sorbitol et de fructose augmentent durant la période gestationnelle, alors que ce n’est pas le cas pour le glucose. Chez les femmes souffrant de prééclampsie sévère, seul le niveau de sorbitol augmente au cours de la grossesse. Le résumé publié ne présente cependant pas les résultats obtenus, ce qui ne permet pas de savoir si les niveaux de sorbitol obtenus étaient plus ou moins élevés chez les femmes prééclamptiques comparativement aux mères du groupe témoin. Ces résultats laissent tout de même voir que l’hypothèse d’une accumulation de sorbitol en prééclampsie est plausible, puisque les mères qui en sont atteintes ont un niveau sanguin de sorbitol plus élevé, sans toutefois que le niveau de glucose sanguin augmente. D’autre part, l’équipe a aussi observé qu’une certaine quantité de sorbitol serait retrouvée au niveau de l’urine des mères atteintes de prééclampsie, contrairement à ce qui a été mesuré chez les mères du groupe témoin, appuyant cette hypothèse.

D’un autre côté, comme d’autres équipes l’ont fait avant elle (129, 130), le groupe a observé que le niveau de sorbitol était plus élevé dans le sang provenant du cordon ombilical de bébés nés à terme comparativement au sérum maternel. De même, ils ont également observé que le niveau de sorbitol dans le sang de cordon ombilical de bébés nés prématurément est inférieur à ce qui est observé chez un bébé né à terme. Ces résultats viennent encore une fois appuyer l’hypothèse qu’il y aurait synthèse de sorbitol par le fœtus et/ou le placenta, tout au long de la grossesse.

Dans un autre ordre d’idée, l’équipe de l’Université de Yale a mesuré l’expression génique de AKR1B1 et de SORD par RT-PCR quantitatif, puis a localisé les deux enzymes par immunohistochimie sur la section maternelle du placenta ainsi que sur la membrane fœtale. Alors que nous avons observé que les deux enzymes colocalisent dans les trophoblastes ainsi que dans le stroma des villosités, l’équipe a observé que AKR1B1 serait majoritairement exprimé dans les trophoblastes, alors que SORD serait surtout exprimé dans les cellules déciduales. Nous n’avons cependant pas vérifié la présence des deux enzymes au niveau de la décidue. Une expression différentielle des enzymes de la voie des polyols dans des types cellulaires d’un même organe avait déjà été observée auparavant, par exemple au niveau du rein (110). Ce genre de système favorise une accumulation de sorbitol dans certains types cellulaires qui expriment AKR1B1 mais pas SORD. D’autre part, nous n’avons pas observé de différence au niveau des signaux en immunohistochimie sur les placentas issus de grossesses normotensives, et il n’est toutefois pas possible de savoir si les membres de l’équipe du Dr Buhimschi ont obtenu ce genre de résultats.

Enfin, l’équipe du Dr Buhimschi affirme que les membranes fœtales sécréteraient trois fois plus de sorbitol comparativement aux cellules de la décidue. Ces résultats vont aussi dans le sens de notre hypothèse, comme quoi une altération de la voie des polyols au niveau de la membrane amniochorionique, par exemple

une surexpression de l’aldose réductase, pourrait induire une surproduction de sorbitol en prééclampsie, puisque les membranes fœtales produisent et sécrètent du sorbitol. Encore une fois, il n’est pas possible si leurs résultats diffèrent chez les mères prééclamptiques comparativement au groupe témoin.

Une forte activité de l’aldose réductase, par exemple en réponse à un milieu ayant une forte concentration de glucose, pourrait occasionner une accumulation de sorbitol au sein du tissu placentaire. Le sorbitol pourrait alors être transféré au fœtus, ou bien être libéré dans les fluides présents lors de la grossesse. Aussi, puisqu’un surplus intracellulaire de sorbitol a des effets néfastes chez des patients souffrant de pathologies associées au diabète, cela pourrait aussi être le cas en prééclampsie. En effet, tel que mentionné dans le Chapitre 1, notre hypothèse de recherche est basée sur des résultats obtenus par Xiong et ses collègues, qui ont montré que le traitement de cellules HUVEC avec du sorbitol induit un relâchement de sFlt-1 in vitro (Xiong 2009). La théorie qu’ils soutiennent est que des facteurs de stress (ex. sorbitol) seraient responsables d’une augmentation du niveau d’expression de Gadd45α, un senseur de stress. Gadd45α induirait par la suite un relâchement de sFlt-1 par les cellules, via la voie de réponse au stress MKK3-p38. En effet, la kinase p38 est impliquée dans la réponse à de nombreux signaux de stress, incluant le stress osmotique, et il n’est donc pas surprenant que cette dernière puisse être impliquée dans la pathologie de la prééclampsie.

De ce fait, d’autres études plus récentes ont associé la voie de Gadd45α-MKK3-p38 à l’inhibition de la migration cellulaire ainsi que de la formation de tube au niveau d’une culture de cellules HUVEC in vitro. En plus de favoriser la libération de sFlt-1, Gadd45α serait donc impliqué directement dans ce processus d’inhibition de l’angiogenèse (137). Afin de vérifier l’implication de Gadd45α en prééclampsie, nous avons mesuré les niveaux d’expression génique (ARNm) de Gadd45α dans nos placentas issus de grossesses normotensives et prééclamptiques (résultats présentés dans l’Annexe 2). Cependant, nous n’avons observé aucune différence entre les placentas issus de grossesses normotensives et prééclamptiques, même en séparant les modes d’accouchement. Puisque l’expression de Gadd45α reste stable dans nos échantillons, cela laisse penser que d’autres voies enzymatiques du genre pourraient être activées par une accumulation de sorbitol. En effet, p38 a été identifié comme un médiateur de la réponse cellulaire au stress environnemental, et son implication dans la régulation des niveaux de VEGF a été démontrée dans des tissus endothéliaux (157).