La coagulation, troisième étape de l’hémostase après la vasoconstriction et la formation du clou plaquettaire, comporte une cascade de réactions enzymatiques impliquant les facteurs de la coagulation (Tableau 5). Le principe de cette cascade est basé sur une succession d’activations protéasiques, notamment par des protéases à sérine, à la surface des phospholipides membranaires, et sur des rétrocontrôles positifs et négatifs qui aboutissent finalement à la formation de la thrombine et la transformation du fibrinogène soluble en filaments de fibrine qui encerclent dans leurs mailles les cellules circulantes et forment le caillot sanguin.
Les facteurs de la coagulation (F) sont des pro*enzymes sécrétés par le foie et sont désignés par des numéros allant de I à XIII. A l'exception du facteur XIII (FXIII) qui intervient dans la dernière étape de la coagulation, les autres facteurs interviennent dans l'ordre inverse de leur numérotation : ainsi le facteur XII initie la coagulation et le facteur I la clôt. Chaque facteur existe sous forme de précurseur inactif (zymogène) et sous forme activée, indiquée par la lettre a.
Facteurs Demi vie (h)
I fibrinogène 120
II prothrombine (IIa = thrombine) 60
III thromboplastine tissulaire ou facteur tissulaire *
IV calcium *
V proaccélérine 24
VII proconvertine 6
VIII facteur antihémophilique A 12
IX facteur Christmas ou antihémophilique B 24
X facteur Stuart 40
XI facteur Rosenthal 60
XII facteur Hageman 60
XIII facteur stabilisant de la fibrine 150
Tableau 5 : Les facteurs de la coagulation et leurs demi-vies
A côté de ces facteurs, existent dans le plasma des systèmes inhibiteurs : un système inhibiteur protéasique direct comprenant l’antithrombine et tissue factor pathway inhibitor (TFPI), et un système indirect constitué par le système protéine C*protéine S qui inactive les cofacteurs procoagulants.
En servant de surface de catalyse aux réactions de coagulation, les phospholipides membranaires exposés en surface des plaquettes activées colocalisent l’ensemble des facteurs procoagulants et limitent la coagulation au seul site de la brèche vasculaire.43
2) Déroulement du processus de coagulation
La coagulation est une cascade de réactions enzymatiques qui aboutit à la formation de fibrine. L'enzyme terminal permettant de transformer le fibrinogène en fibrine est la thrombine. La formation de la thrombine, à partir de son zymogène : la prothrombine ou le FII, intervient suite à une série d'activations enzymatiques à la surface des phospholipides membranaires des plaquettes et des cellules endothéliales.
Figure 10 : La cascade de coagulation
La conception classique du phénomène de coagulation met en jeu deux voies, l'une intrinsèque, l'autre extrinsèque, aboutissant à une voie finale commune (Figure 10). Les premières étapes de la coagulation allant de l'activation du facteur XII à la formation du facteur X durent plusieurs minutes alors que la transformation de la prothrombine (II) en thrombine (IIa) et la transformation du fibrinogène en fibrine ne nécessitent que quelques secondes.
La voie intrinsèque implique les facteurs présents dans la circulation et la voie extrinsèque, les facteurs tissulaires exprimés par les tissus extravasculaires mais qui sont exposés lors d'une lésion vasculaire. Ces modèles donnent une bonne représentation des processus observés in vitro mais ne correspondent pas à la réalité in vivo. La voie intrinsèque est maintenant considérée comme une voie
d'amplification de la voie extrinsèque, notamment par l’intermédiaire du facteur IX qui est efficacement activé par le complexe TF/Ca2+/Facteur VIIa.44
Phase d’initiation :
Le facteur tissulaire (TF) est l’initiateur physiologique primaire de la coagulation in vivo ce qui localise la phase d’initiation aux cellules musculaires et aux fibroblastes. Le TF, en contact avec le sang, active le FVII circulant et forme un complexe [TF/Ca2+/FVIIa]. Il active alors de petites quantités de FIX et FX. Le FXa s’associe avec le FVa pour former le complexe prothrombinase sur les cellules portant le facteur tissulaire, et génère de petites quantités de thrombine. Le FXa, fixé à la surface cellulaire, est protégé de l’inactivation alors que le FXa circulant est rapidement inhibé par l’antithrombine ou le TFPI. Par contre, le FIXa, qui n’est que lentement inhibé par le TFPI, peut migrer par la phase fluide vers les plaquettes impliquées dans le thrombus blanc. L'accumulation de FIXa en présence de son cofacteur activé (FVIIIa), de phospholipides et d'ions Ca2+ permettra secondairement l'activation du FX en FXa.
Figure 11 : Phase d’initiation de la coagulation
Phase d’amplification :
La petite quantité de thrombine générée sur les cellules portant le facteur tissulaire n’est pas suffisante pour provoquer la formation de fibrine mais joue un rôle critique dans l’amplification du signal initial (Figure 12). Sa fonction principale est l’activation des plaquettes, déjà partiellement activées. La thrombine permet aussi l’activation des cofacteurs V et VIII ainsi que du facteur XI à la surface des plaquettes, qui deviennent alors le site de propagation de la coagulation. Cette phase
44 (a) Triplett, D. A. Clin. Chem. 2000, 46:8(B), 1260. (b) Monroe, D. M.; Hoffman, M.; Roberts, H. R. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 1381.
d’amplification est nécessaire pour une génération de la thrombine en grande quantité lors de la phase de propagation.
Figure 12 : Amplification de la coagulation
Phase de propagation :
La propagation a lieu à la surface des plaquettes du thrombus blanc et consiste en plusieurs phénomènes d’activation. Le FIXa, activé pendant l’initiation, se fixe au FVIIIa de la surface plaquettaire. Du FIXa supplémentaire est fourni par le FXIa préalablement fixé aux plaquettes. Le complexe FIXa/FVIIIa (ou ténase) fournit directement le FXa en quantité importante à la surface des plaquettes. Il s’associe alors à FVa, est protégé de l’inactivation et provoque l’activation massive de la prothrombine en thrombine, qui joue un rôle clé dans le processus de coagulation. Par son activité protéasique, cette sérine protéase provoque la coagulation, notamment en transformant le fibrinogène en fibrine, en activant le FXIII, qui favorise la polymérisation de la fibrine, et en catalysant sa propre génération par une boucle de rétro*activation sur plusieurs étapes de la cascade de la coagulation (activation des facteurs V, VIII et XI) à l’origine de l’amplification de la réponse coagulante au niveau des plaquettes activées.
3) Régulation de la coagulation : le rôle des inhibiteurs
A l’effet procoagulant de la thrombine, s'ajoute un effet anticoagulant indirect qui assure un contrôle fin de l’équilibre entre la coagulation réparatrice et le nécessaire rétablissement de la continuité sanguine. La thrombine, liée à la thrombomoduline (TM), son récepteur sur les cellules endothéliales, active la protéine C, laquelle forme avec la protéine S un complexe qui inactive par hydrolyse les facteurs Va et VIIIa (les cofacteurs des complexes de ténase et de prothrombinase).45Ce rétrocontrôle négatif (Figure 14) de la génération de la thrombine empêche ainsi une activation massive de la thrombine qui serait nuisible à la continuité vasculaire et à l’approvisionnement des tissus en oxygène et en nutriments.
Figure 14 : Régulation de la coagulation sanguine par le système protéine C/ protéine S
La régulation de la coagulation est également assurée par d’autres inhibiteurs directs dont l’antithrombine, qui inhibe la thrombine et les facteurs IXa et Xa, et le TFPI, qui inhibe l’activation du facteur X par le complexe TF/Ca2+/FVIIa.
Ces mécanismes permettent de localiser les réactions de coagulation à proximité de la brèche vasculaire et d’éviter toute dissémination des facteurs de la coagulation dans le système circulatoire.46
La coagulation, initiée par le contact entre le facteur tissulaire et le sang, implique une série d’activation de zymogènes qui se conclut par la génération de la thrombine. Elle clive donc le fibrinogène en fibrine et amplifie par rétrocontrôle positif la réponse procoagulante pour former le caillot. Ce caillot, après réparation des tissus endommagés, doit être éliminé efficacement.47, 48
45(a) Weitz, J. I. Thromb. Res. 2003, 109, 17. (b) Esmon, C. T. BBA 2000, 1477, 349.
46Monroe, D. M.; Hoffman, M. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 41.
47Bajzar, L.; Manuel, R.; Nesheim, M. E. J. Biol. Chem. 1995, 270, 14477.
48Mosnier, L. O.; Meijers, J. C. M.; Bouma, B. N. Thromb. Haemost. 2001, 85, 5.