b) Synthons difluorométhylènes électrophiles
D- Aspects stéréochimiques
1) Zn, THF, ∆∆∆∆ 2) H3O+ e.e. = 99% 36% 136 + Zn, THF/Et2O/HMPA 81% 139 140 BrCF2CO2Et, THF, ∆∆∆∆, 3h 82% 137 138
Schéma 39 : Addition d’organozinciques sur un acétate, un nitrile, une lactone et un accepteur de Michael
La diastéréosélectivité de la condensation peut être gérée par l’électrophile mais, compte tenu de la très grande variété d’électrophiles susceptibles de réagir avec les réactifs de Reformatsky, il existe de nombreuses solutions. Généralement le centre chiral est proche du site d’addition, souvent en α du carbonyle ou de son analogue.267On peut aussi introduire l’inducteur chiral, attaché sous forme d’ester ou d’amide, qui sera éliminé lors de la substitution.
D- Aspects stéréochimiques
Comme nous l’avons présenté précédemment, la diastéréosélectivité de l’addition peut être induite par le substrat (carbonyle chiral) ou l’organozincique (α*haloester chiral). Le métal ou le sel métallique employé joue un rôle important dans la stéréosélectivité de la formation de la liaison C*C, notamment par ses capacités à former un état de transition chélaté. Une autre approche consiste à recourir à un ligand chiral qui coordine le réactif de Reformatsky préalablement à sa réaction avec le carbonyle. Il est possible d’améliorer l’énantiosélectivité de l’addition entre substrats chiraux et même de la générer pour des substrats achiraux. Ces ligands consistent en des diols ou des aminoalcools.268
Quelques exemples de diamines chirales comme ligands sont décrits, notamment la (*)*spartéine utilisée en quantité stœchiométrique ne donne que des rendements et des excès moyens, qui restent extrêmement substrat*dépendants. Les diols chiraux (tartrates,269 binaphtol, carbinols160 ou dérivés de
267Andrés, J. M.; Pedrosa, R.; Pérez, A.; Pérez*Encabo, A. Tetrahedron 2001, 57, 8521.
268Ribeiro, C. M. R.; de Farias, F. M. C. Mini Reviews in Organic Chemistry, 2006, 3, 1.
carbohydrates mono* et dihydroxylés270) ne donnent pas de meilleurs résultats. De nombreux aminoalcools ont été développés par plusieurs équipes mais selon le même concept. Il s’agit parfois de dérivés du prolinol (111),271 d’aminoalcools trifluorométhylés184c et principalement d’éphédrine ou de noréphédrine (112)272. La présence d’un hydroxyle libre s’avère cruciale pour l’énantiosélectivité alors que l’amine doit être plutôt encombrée par une ou deux chaînes alkyles (généralement un groupe éthyle) même si la cinétique diminue. Les énantiosélectivités sont moyennes (e.e. = 45*75%) parfois bonnes sur certains substrats simples, avec des rendements acceptables. L’énantiosélectivité est meilleure sur les aldéhydes que sur les cétones. Andrés273 puis Uneyama184c ont utilisé des bis* aminoalcools (113) dérivés de l’éphédrine mais ce système plus organisé ne donne pas de véritable amélioration. Enfin, des alcaloïdes du cinchona induisent de bonnes énantiosélectivités même sur certaines cétones.184a
La réaction de Reformatsky permet une grande variabilité des substrats et des électrophiles. Elle est relativement douce, grâce aux diverses techniques d’activation et d’insertion oxydante du métal, compatible avec de nombreuses fonctionnalités, chimio* et stéréosélectives. Il est possible d’atteindre de très bonnes diastéréosélectivités inter* et intramoléculaires. Les versions énantiosélectives doivent encore être améliorées pour permettre une bonne induction sur des substrats plus variés.
VI) Conclusion
Les différents inhibiteurs de TAFIa que nous nous proposons de synthétiser sont accessibles par réaction de Reformatsky entre le bromodifluoroacétate d’éthyle, comme source du groupe gem*difluorométhylène, et une imine (ou un équivalent synthétique) convenablement fonctionnalisée pour introduire les groupements nécessaires à l’inhibition. En effet, la réaction de Gilman*Speeter est tolérante avec un grand nombre de groupes fonctionnels, offre de bons rendements et permet l’accès aux β*lactames et/ou aux β*aminoesters. De plus, une synthèse racémique ou diastéréosélective est envisageable sur le type de substrats que nous souhaitons employer. Des étapes de déprotection et d’aménagement fonctionnel seront ensuite nécessaires pour élaborer les structures attendues. Après purification et caractérisation, elles seront évaluées biologiquement sur des tests in vitro d’inhibition de la métallocarboxypeptidase activée TAFIa effectués à l’Institut de Recherches Servier.
270Ribeiro, C. M. R. ; de S. Santos, E.; H. de O. Jardim, A. H.; Maia, M. P.; da Silva, F. C.; Moreira, A. P. D.; Ferreira, V. T. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1703.
271Soai, K.; Kawase, Y. Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 781.
272(a) Johar, P. S.; Araki, S.; Butsugan, Y. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992, 711. (b) Soai, K.; Oshio, A.; Saito, T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993, 811. (c) Mi, A.; Wang, Z.; Chen, Z.; Jiang, Y.; Chan, A. S. C.; Yang, T.*K. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2641.
273(a) Andrés, J. M.; Martin, Y.; Pedrosa, R.; Encabo, A. P. Tetrahedron 1997, 53, 3787. (b) Andrés, J. M.; Pedrosa, R.; Pérez* Encabo, A. Tetrahedron 2000, 56, 1217.
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Nous avons présenté, dans les chapitres précédents, l’importance de l’enchaînement *CO*CF2* C**NH* dans diverses structures ayant présenté des propriétés biologiques ou pharmacologiques intéressantes ainsi que les méthodes proposées dans la littérature pour accéder à ce type de composés sous forme racémique ou non.
Les Laboratoires Servier développent un programme de recherche sur la synthèse de nouveaux inhibiteurs sélectifs du TAFIa. Dans le cadre d’une collaboration, nous nous proposons de valoriser la méthodologie préalablement développée dans notre laboratoire : l’introduction d’un synthon gem*difluoré fonctionnalisable pour la synthèse de β*aminoacides ou de β*lactames. Le groupe –CF2C(=O)– du β*lactame peut jouer le rôle de prodrogue. Dans le cas du β*aminoacide, le groupe – CF2CO2H pourrait permettre la chélation de l’ion métallique ou servir de fonction acide pour la formation de ponts salins avec les résidus arginines.
Cette méthodologie devra nous permettre l’introduction des fonctions nécessaires à la reconnaissance spécifique du substrat par l’enzyme : une fonction acide, une fonction basique et une fonction chélatante du zinc. L’objectif de ce travail est alors la synthèse des composés suivants :
N O F F NH F F CO2H N O F F NH F F CO2H R1 R1 R2 R2 R1 = Fonction basique R2 = Fonction chélatante de Zn2+ R1 R2 R1 R2
Schéma 40 : Nouvelles cibles comme inhibiteurs de TAFIa
Nous utiliserons une structure « plateforme » (scaffold) qui permettra de moduler le substituant sur l’azote et autorisera une synthèse qui divergera le plus tardivement possible pour fournir les β*aminoacides et les β*lactames déprotégés. Ce scaffold sera une 3,3*difluoroazétidin*2*one, obtenue sous forme racémique ou énantioenrichie. Nous présenterons alors nos travaux qui ont permis la synthèse de β*aminoacides*α,α*difluorés et de 3,3*difluoroazétidin*2*ones sous forme racémique ou optiquement pure236, 274.
I) Synthèse asymétrique de β-aminoesters α,α-difluorés et
de 3,3-difluoroazétidin-2-ones
Comme nous l’avons exposé dans l’introduction, les méthodes de synthèse de β*lactames sont variées et ont été largement développées en série racémique, diastéréosélective ou énantiosélective. Dans le cas des composés gem*difluorés, des méthodologies spécifiques ont été adoptées. Peu ont l’avantage d’être courtes, efficaces et stéréosélectives. La méthode développée par notre laboratoire semble la plus adéquate. Il serait aussi possible d’utiliser ces β*aminoesters α,α*difluorés et de les cycliser ultérieurement. Ils sont aussi accessibles par condensation du réactif de Reformatsky du bromodifluoroacétate d’éthyle sur une imine ou un analogue.
Nous envisagerons ces différentes possibilités, en cherchant à modifier le substituant en β du lactame. En effet, il est nécessaire d’introduire une fonction basique sur cette partie du scaffold. Nous présenterons les voies synthétiques les plus adéquates.