La classification REAL, les nouveaux facteurs pronostiques et le rituximab : le LNH

La nouvelle classification REAL, l’évidence d‘une évolution plus péjorative des LNH

d’immunophénotype T autres qu’anaplasiques ALK+, les résultats de nouvelles études

pilotes visant à déterminer la place de l’autogreffe en première ligne ainsi que l’amélioration des techniques inhérentes à cette procédure, la découverte de la signification pronostique de l’hyperexpression de Bcl2 et enfin, la disponibilité du rituxmab, anticorps monoclonal dirigé contre le CD20, sont à la base d’une nouvelle génération de protocoles multicentriques parmi lesquels ceux du LNH 98, quatrième protocole multicentrique du GELA.

- Les LNH 98-1 et LNH 98-4 sont la continuation des protocoles LNH 93-1 et LNH

93-4 respectivement.

- Dans le LNH 98B-2, sont inclus des patients porteurs d’un LNH agressif de

phénotype B présentant un facteur de mauvais pronostic. En présence d’une surexpression de la protéine Bcl2, les patients bénéficient d’une autogreffe après induction par ACVBP et méthotrexate haute dose. En l’absence de surexpression de Bcl2, la consolidation classique du protocole ACVBP est appliquée. Le but de cet essai ouvert, non randomisé est de mieux ajuster le traitement à l’agressivité de la maladie en majorant le traitement des patients porteurs d’un LNH au pronostic plus sombre et en évitant de surtraiter ceux dont le pronostic est plus favorable.

Les résultats préliminaires de cette étude, présentés au IXème Congrès

International de Lugano en juin 2005, montrent des survies sans événement et sans maladie identiques dans les deux bras laissant à penser que l’autogreffe peut contrecarrer l’impact pronostique négatif de la surexpression de Bcl2. De cet exemple, il apparaît clairement que les patients porteurs d’un même score selon l’IPI n’ont pas tous le même pronostic et ne représentent donc pas toujours un groupe homogène de malades auxquels un même traitement unique peut être appliqué [61_].

- Le LNH 98B-3 est instauré dans le but d’évaluer l’avantage d’un traitement par

rituximab, administré après autogreffe, chez les patients de moins de 60 ans, porteurs d’un LNH agressif de pronostic sombre (2 et 3 facteurs de mauvais pronostic). En outre, lors de l’induction précédant la greffe, le traitement fait de 4

cures d’ACVBP est comparé à 4 cures de polychimiothérapie de type «ACE» (adriamycine, cyclophosphamide, étoposide) (Annexe II), schéma testé lors d’une étude pilote menée de 1995 à 1998 dans le but de majorer le taux de réponse après induction [62].

Les résultats préliminaires, présentés à l’ASH 2005, montrent un léger avantage, en survie sans événement, pour les patients ayant reçu du rituximab (survie sans

événement à 3 ans de 80% vs 72%, p=0.10) [63].

- Le LNH 98B-5 est réservé aux patients de 60 à 80 ans, en bon état général (PS 0

à 2), porteurs d’un LNH B agressif de stade II, III ou IV. Comme nous l’avons écrit précédemment, de par son rapport efficacité/effets secondaires favorable, le «CHOP21» est la polychimiothérapie de référence chez ces patients. Ayant prouvé son efficacité dans le traitement des LNH réfractaires ou en rechute, le rituximab est associé au CHOP21. Deux études de phase II rapportent un taux de réponse de 90% chez des patients porteurs de LNH indolents et agressifs. Dès lors, le GELA entreprend une étude de phase III visant à évaluer le bénéfice de l’association du rituximab au CHOP21. Les patients sont randomisés entre un traitement fait de huit cures de CHOP21 ou de huit cures de R-CHOP21 (rituximab 375 mgr/m² au J1 de chaque cure de CHOP) (Annexe II). L’association immuno-chimiothérapie est significativement supérieure (survie sans événement à 2 ans de 57% vs 38%, p<0.001, survie globale à 2 ans de 70% vs 57%,

p=0.007) [64]. Une actualisation de ces résultats est publiée en 2005 (survie sans

progression à 5 ans de 54% vs 30%, p<0.0001, survie globale à 5 ans de 58% vs

45%, p=0.0073) [65]. La supériorité éclatante du schéma R-CHOP persiste après

7 ans [66].

- Le LNH 98B-6, premier protocole faisant intervenir une évaluation de la qualité de

vie en cours de traitement, est réservé aux patients de plus de 60 ans ne pouvant être inclus dans le LNH 98B-5 en raison d’un pronostic plus sombre (IPI de 1 à 3

la pirarubicine. Six cures de mini-CEOP21, offrent, chez ces patients, une survie globale à deux ans de 20%. Ce bras de référence est comparé aux résultats de six cures de «ZEM» (idarubicine, cyclophosphamide et prednisolone) (Annexe I, tableau 2). Cet essai est arrêté en 2002 suite aux résultats du LNH 98B-5.

En Allemagne, deux nouveaux protocoles voient le jour au printemps 2000.

- L’étude RICOVER 60 est réservée aux patients de plus de 60 ans de tous stades

et de tous risques. D’une part, cet essai compare les résultats obtenus avec six ou huit cures de CHOP14 et d’autre part, évalue le bénéfice apporté par l’administration de huit injections rituximab en association à la chimiothérapie. Les résultats préliminaires présentés à la Société Américaine d’Hématologie en décembre 2005 (avec un suivi médian de 26 mois), montrent une amélioration mineure et non significative de la survie sans rechute lorsque le nombre de cures de chimiothérapie passe de six à huit. L’adjonction de rituximab, quant à elle, permet d’égaliser les survies sans rechute des patients qu’ils aient bénéficié de six ou de huit cycles de traitement. Sous réserve d’un plus long temps d’observation, un traitement fait de six cures de R-CHOP14 semble dès lors être le schéma thérapeutique standard des patients âgés porteurs d’un LNH agressif [67].

- L’étude MInT, compare, chez des patients jeunes, porteurs d’un lymphome agressif de bon pronostic (0 et 1 facteur selon l’IPI), l’efficacité thérapeutique de six cures de CHOP14 avec ou sans rituximab et étoposide. La supériorité du CHOEP14 par rapport au CHOP14 est confirmée mais l’adjonction de rituximab au CHOP14 permet d’accéder à d’aussi bons résultats que ceux obtenus avec le CHOEP14. Moins toxique, la polychimiothérapie de type R-CHOP14 est préférée et un traitement fait de six cures doit être pris comme bras de référence pour les études cliniques futures. Présentés à la Société Américaine d’Hématologie en décembre 2004, ces résultats ont été publiés dans le Lancet en avril 2006. Nous les détaillerons dans la discussion du chapitre consacré au rôle de la radiothérapie pour les patients âgés porteurs d’un lymphome agressif localisé [68,69].

Enfin, le GELA crée en juillet 2001, le LNH 01-5B, protocole multicentrique de phase III, réservé aux patients de 60 à 65 ans, porteurs d’un lymphome agressif. Pour pouvoir être inclus, les malades doivent être porteurs d’au moins un facteur de mauvais pronostic, avoir

une maladie de stade II minimum et un indice de performance inférieur à 3. Cet essai compare les résultats qu’offrent 8 cures de R-CHOP21 avec ceux que procurent 4 cures de «R-ACVBP21» suivies de la consolidation séquentielle, elle aussi associée à 4 injections de rituximab. Dans les deux bras, une prévention méningée à l’aide de 4 injections intra- thécales de méthotrexate est appliquée. Le but recherché est de savoir si l’adjonction de rituximab au CHOP21 ne permet pas d’obtenir d’aussi bons résultats qu’avec le traitement plus intense. Cet essai est limité aux patients de moins de 66 ans, l’ACVBP s’étant montré trop toxique chez les patients plus âgés [60]. En raison d’un nombre d’inclusions insuffisant, le Conseil Scientifique décide, en septembre 2005, de mettre fin aux inclusions dans ce protocole. Par la suite, les patients répondant aux critères d’inclusion de cette étude sont randomisés au sein du «LNH 03-6B» (cf ci-dessous).