L’apport du rituximab.

En tenant compte des différences entre les populations incluses au sein des différents essais, la comparaison de nos résultats avec ceux des études antérieures met en lumière la similitude des taux de survie globale à 5 ans, de l’ordre de 72%. Afin d’améliorer ces résultats, il est indispensable d’associer le rituximab à la chimiothérapie de type CHOP21. A ce jour, 4 études randomisées évaluent l’apport du rituximab lors du traitement des patients porteurs d’un lymphome B diffus à grandes cellules.

La première à être publiée, le LNH 98-5, est conduite par le GELA et compare l’effet thérapeutique obtenu après 8 cures de CHOP21 à celui offert par l’association de rituximab

à ce précédent traitement [64,65_{]. Les patients inclus dans cet essai, âgés de 60 à 80 ans}

sont porteurs d’un lymphome B diffus à grandes cellules, ont un indice de performance de 0 à 2 et sont en stade II, III ou IV. 20% sont porteurs d’une maladie localisée (stade II exclusivement). Le pourcentage de Bulky est de 30% dans les deux bras. Tant les taux de rémission complète que de survies sans événement et globale à cinq ans sont significativement supérieurs pour les patients traités par rituximab (tableau 16). Lors de l’analyse des taux de survie en tenant compte du nombre de facteurs défavorables selon l’IPI (0-1 facteur versus 2-3 facteurs), l’avantage en survies sans progression et sans événement se confirme pour les deux sous-groupes. L’avantage en survie globale quant à lui n’est pas significatif chez les patients porteurs d’un IPI de plus de 1.

Tableau 16 : Comparaison des taux de rémission complète et de survie au sein du LNH 98-5 [65].

RC (%) EFS à 5 ans (%) PFS à 5 ans (%) OS à 5 ans (%)

P=0.005 P=0.0002 P<0.0001 P=0.0073

8 CHOP21 63 29 30 45

8 R-CHOP 21 75 47 54 58

En 1994, l’ECOG évalue le bénéfice de l’adjonction du rituximab au CHOP21 chez des

traitement complémentaire. Les résultats de cette étude, dont le suivi médian de 3.5 ans est plus court que celui du LNH 98-5, sont les suivants :

- avantage en survie sans rechute des patients ayant bénéficié d’un traitement par rituximab lors de l’induction (survie sans rechute à 3 ans: 53% versus 46%, p=0.04) sans avantage en survie globale (p=0.18).

- avantage en survie sans rechute des patients ayant bénéficié d’un traitement de maintenance par rituximab que le traitement d’induction ait compris du rituximab ou non (p=0.009). En survie globale, pas de différence significative (p=0.85)

- après exclusion des patients ayant bénéficié de rituximab lors de la maintenance, un avantage tant en survie sans rechute que globale pour les patients ayant reçu un traitement combiné lors de l’induction (survie sans rechute à 3 ans: 52% versus 39%, p=0.003; survie globale à 3 ans: 67% versus 58%, p=0.05).

- lors de l’administration de rituximab en maintenance, prolongation significative de la survie sans rechute des seuls patients n’ayant pas été exposés à cet anticorps lors du traitement d’induction (p=0.0004).

- au sein des patients ayant reçu du rituximab lors de l’induction, pas de modification significative de la survie globale (p=0.48) après maintenance à base de cet anticorps. Même conclusion pour les patients n’ayant pas reçu de rituximab en induction (p=0.27). Ces résultats sont en accord avec ceux du GELA.

- les survies sans rechute à deux ans (77%, 79%, 74% et 45% après R-CHOP21, R- CHOP21+MR, CHOP21+MR et CHOP21 respectivement) laissent suspecter un effet «additif» plutôt que «synergique» de la chimiothérapie et de l’immunothérapie. Cependant, le suivi médian observé après la deuxième randomisation est trop court pour que des conclusions définitives puissent être tirées.

Les différences observées entre les populations incluses, le nombre de cures de chimiothérapie, le nombre et la fréquence d’administrations du rituximab rendent difficile la comparaison de cette étude avec celle du GELA.

L’étude RECOVER 60 [67], comme nous l’avons écrit dans l’introduction, est réservée aux

patients de 60 à 80 ans porteurs d’un lymphome B diffus à grandes cellules de tous stades et de tous risques selon l’IPI. Au sein de ce protocole, sont comparés d’une part, les survies

rituximab à ces deux schémas thérapeutiques. Huit injections de rituximab sont réalisées à raison d’une tous les 14 jours. Cet essai confirme l’avantage en survie sans événement des patients bénéficiant du rituximab (p<0.001). Sous réserve d’un plus long suivi médian, la survie sans rechute n’est pas significativement supérieure dans le schéma comportant 8 cures que dans le schéma n’en comportant que 6. En outre, l’adjonction de rituximab permet d’égaliser les résultats de ces deux schémas thérapeutiques (6 versus 8 cures). Ce protocole n’investigue pas la supériorité du R-CHOP14 par rapport au R-CHOP21. Cependant, la comparaison des taux de survie globale observés au sein de ce protocole avec ceux du LNH 98-5 semble montrer un avantage en survie du R-CHOP14 tant pour la population globale que pour les patients porteurs d’un IPI supérieur à 2.

L’étude MINT (Mabthera INternational Trial) [69_{], réservée aux patients de moins de 60 ans}

évalue l’apport du rituximab lors du traitement de lymphomes B diffus à grandes cellules. 824 patients bénéficient soit de 6 cures de chimiothérapie de type «CHOP-like» soit de 6 cures de R-CHOP-like, le rituximab étant administré en même temps que la chimiothérapie. Dans cet essai, près de 75% des patients ont une maladie localisée et tous ont un aaIPI inférieur à 2. 50% des malades sont porteurs d’un Bulky dont la définition varie au sein de la population incluse. Ces derniers patients et ceux porteurs d’une localisation extra- ganglionnaire bénéficient d’une radiothérapie complémentaire. Les résultats de cette étude sont les suivants :

- Avec un suivi médian de près de trois ans, les taux de survies sans événement, sans progression et globale sont significativement supérieurs pour les patients ayant été traités par rituximab (tableau 17); en analyse multivariée, confirmation de ces résultats avec, en outre, un impact défavorable de la présence d’un Bulky ou d’au moins un facteur pronostique péjoratif selon l’IPI.

Tableau 17 : Comparaison des taux de rémission complète et de survie au sein du MINT[69].

N RC (%) EFS à 3 ans (%) PFS à 3 ans (%) OS à 3 ans (%)

porteurs d’IPI de 0 et ne présentant pas de Bulky. En survie globale par contre, cette différence n’apparaît que pour les patients ne bénéficiant pas de rituximab. Sous réserve d’un suivi médian plus prolongé, cette dernière molécule semble donc pouvoir amender l’effet négatif que représente la présence d’une grosse masse tumorale ou d’un facteur défavorable de l’IPI.

- Les associations R-CHOEP21 et R-CHOP21 s’avèrent supérieures, en survie sans événement aux schémas CHOEP21 et CHOP21 respectivement (survie sans événement à 3 ans : 79% et 81% versus 62% et 54%; p=0.003 et p<0.0001 respectivement). Alors que le schéma CHOEP21 a prouvé sa supériorité par rapport au

CHOP21 [51], les associations R-CHOEP21 et R-CHOP21 offrent d’aussi bons résultats

en terme de survie sans événement (p=0.52).

- Cette dernière observation reste d’actualité une fois les patients séparés en sous- groupes de bon et de moins bon pronostic (cf supra) et ce, tant en terme de survie sans événement qu’en terme de survie globale.

Comme le supposait Miller lors de sa séance éducationnelle de la Société Américaine d’Hématologie en décembre 2004, les patients porteurs d’un lymphome localisé tirent également profit de l’association du rituximab à la chimiothérapie [103].

Sous réserve d’un plus long suivi, les conclusions suivantes peuvent être tirées quant à l’apport du rituximab.

- L’association R-CHOP est supérieure au schéma classique CHOP, tant en survie sans événement que globale, que l’on considère les patients porteurs d’une maladie localisée ou avancée.

- Une fois couplé au rituximab, la supériorité de schémas plus complexes que le CHOP (le CHOEP par exemple) s’amende, laissant supposer, dans les années à venir, un rôle moins important de ces chimiothérapies plus toxiques.

- La séparation des patients porteurs d’une maladie localisée en différents groupes pronostiques tend à perdre de son utilité, le rituximab permettant d’uniformiser les taux de survie des patients porteurs d’un nombre de facteurs pronostiques différents [104]. - L’utilisation du rituximab permet de diminuer le nombre de cures de chimiothérapie tout en offrant des résultats similaires.

Enfin, certaines questions restent, à ce jour, sans réponse.

- Une fois associés au rituximab, les autres schémas «intensifs», comme l’ACVBP par exemple, resteront-ils supérieurs au R-CHOP ? Cette question est investiguée dans le protocole LNH03-2B.

- L’avantage du CHOP14 par rapport au CHOP21 persistera-t-il une fois cette polychimiothérapie couplée au rituximab? Le LNH03-6B devrait pouvoir donner réponse à cette question.