Classification des P-ATPases

Les P-ATPases sont réparties en sept grandes classes P1-P5 en fonction de leurs similarités de structure primaire, et sous-divisées en 11 sous-familles : 1A, 1B, 2A-2D, 3A, 3B, 4, 5 et les atypiques (Axelsen & Palmgren, 1998). Elles se différencient selon les motifs conservés au sein des hélices transmembranaires, eux-mêmes ass ci a b a e e a e . P-ATPases de type 1 : la classe est divisée en deux sous-classes, les pompes de type IA et IB.

Les P1A-ATPases sont des transporteurs de potassium K+ appelés KdpB, spécifiques des bactéries (Laimins et al., 1978). E e f a ie d e de ie g e kdp. Ils englobent deux opérons : kdpDE codent les protéines de régulation du système et kdpFABC codent les protéines du complexe de transport (Polarek et al., 1988). Parmi elles, KdpB ca a e h d e de ATP e j e e e de P-ATPase tandis que KdpA forme le canal par lequel diffuse le cation potassium (C. S. Huang et al., 2017; Pedersen et al., 2019).

Les P1B-ATPases sont retrouvés dans tous les domaines du vivant avec une forte prévalence che e a ch e e bac ie . Che e e ca e , e e i i e da ad i , distribution et clairance des métaux. Les P1B- bactériennes ont deux rôles principaux : fournir e ace i a i e e a ( e C e Z ) a a a i de a e e et faire sortir les métaux cationiques monovalents (Cu+, Ag+) et divalents (Cu2+, Zn2+, Cd2+, Pb2+, Co2+) e ca d i ica i (Palmgren & Nissen, 2011). Ces ATPases sont caractérisées par un ou plusieurs motifs riches en résidus Cys et/ou His impliqués dans la liaison des métaux lourds (HMBD, heavy metal binding domain) localisés en N- et C-terminal (J. M. Argüello, 2003).

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Figure 19. Organisation schématique des sous-c a e d ATPa e de e P1B.

Les segments transmembranaires (TM) sont représentés par des cylindres. Les motifs strictement conservés dans le TM4 importants pour la reconnaissance et la fixation du métal i di . Le if DKTGT ic e e c e da e d ai e de fi a i de ATP (ATPBD, situé entre les TM4 et TM5) est indiqué. Des rectangles en N- ou C-terminal indiquent les domaines MBD retrouvés dans les sous-classes.

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Les sous-divisions de ce groupe sont basées sur la conservation de résidus des segments TM4, 5 et 6 conférant la sélectivité du métal et le lieu où se produit le transfert de métal (A. T. Smith et al., 2014) (Figure 19).

Les P1B-1-ATPases transportent le Cu+ et également e -physiologique Ag+

(DiDonato & Sarkar, 1997; Fan & Rosen, 2002; Rensing et al., 2000). Les P1B-2 pompent le Zn2+ et les cations non-physiologiques Cd2+ et Pb2+ possédant des propriétés chimiques homologues (Banci et al., 2002, 2006; Eren & Argüello, 2004; Sharma et al., 2000; Yoon & Silver, 1991). Ces deux sous-g e e di . E e a che, d a e e de émerger : les P1B-3 transportent le Cu2+ (Mana-Capelli et al., 2003; Schurig-Briccio & Gennis, 2012) ; les P1B-4, le Co2+, Fe2+ et Ni2+ (Guan et al., 2015; Raimunda et al., 2012, 2014; Zielazinski et al., 2012). Les P1B-5 seraient des pompes de Ni2+ et Fe2+ dont la seule représentante a été identifiée chez S. meliloti et dénommée Nia (Traverso et al., 2010; Zielazinski et al., 2013). Il a été proposé que les P1B-6 e aie de i a e de fe , d e

a a i i a i de ga i a i de e a ec ce c da de e d i d j c (Fe ABC) e d a e a a ce e de i e de iai d g a e F (ferric

uptake regulator) ont été retrouvés au voisinage des promoteurs des gènes codant certaines

de ces P-ATPases (Cartron et al., 2006; H. Kim et al., 2012). Un nouveau motif CSC dans le TM4 de e ce S. epidermitis formerait la signature du sous-groupe P1B-7-ATPases. Enfin, il reste des pompes encore non-classées, qui doivent être mieux étudiées pour affiner leur classification.

P-ATPases de type 2 et 3 : elles permettent le transport des cations H+ et des métaux alcalins et alcalino-terreux Na+, K+, Ca2+, Mg2+.

Le Ca2+ est le substrat des P2A- et P2B-ATPases (dont SERCA1a) retrouvées sur les membranes du réticulum sarcoplasmique et de la membrane plasmique, respectivement. Le potentiel membranaire des cellules animales (Na+/K+ et H+/K+) est maintenu par les pompes P2C- et celui des plantes et champignons par le sous-groupe des H+-P3A-ATPases. Enfin, le Mg2+ est pris en charge par des pompes de type P3B-ATPases.

P-ATPases de type 4 et 5 : ces pompes, mises en évidence chez les organismes eucaryotes, semblent être impliquées dans le transport de composés plus complexes.

Les P4-ATPases plus communément retrouvées sous le nom de flippases prennent en charge le transport de lipides, comme par exemple la phosphatidylserine et la phosphatidylcholine, au sein des cellules eucaryotes (Daleke, 2007; Lenoir et al., 2007).

Les P5-ATPases sont uniquement retrouvées dans les membranes des eucaryotes et leurs substrats sont longtemps restés inconnus. La P5A-ATPases Spf1p de S. cereviae et son

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Figure 20. Cycle réactionnel de type Post-Albers des P1B-ATPase.

Le c c e ac i e a e a de c f a i de ATPa e (E1 e E2).

- Etat E1 : le canal de transport du substrat est ouvert vers la face cytoplasmique de la e b a e a i e. L i a i e ( e ) c a i e a ei i e de f e affi i e f i a ei de a e b a e e a i e fi e ATP d ai e de fi a i de ATP (N, ge), f a E1-ATP. L h d e de ATP a fe h ha e de ATP sur un acide aspartique conservé du domaine de phosphorylation (P, bleu), formant l a E1P-ADP. La ib a i de ADP acc ag e d cha ge e de c f a i a

e i e de a i d a e a face e ie e de a e b a e, a E2

- Etat E2 : e a e ib e e ie , e a d h h a i de acide a artique d e a a i i e E2-Pi. La ib a i d h ha e i ga i e (Pi) d e a E2. E fi , i i a i e a E1 e e de e e d e e c c e d e d b a .

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homologue humaine ATP13A1 sont localisées au niveau des membranes du réticulum endoplasmique, tandis que les P5B-ATPases Ypk9p (S. cereviae) et ATP13A2 (homologue humaine) ont respectivement une localisation vacuolaire et lysosomale. ATP13A1 interagit avec le cholestérol (Hulce et al., 2013) et ATP13A2 est activé par le phosphatidylinositol 4-phosphate (PI4P) (Sørensen et al., 2019). Le groupe des P5-ATPases semble être impliqué da h a ie e e a de (Sørensen et al., 2010, 2015, 2019).

Che h e, de a i da e g e c da de P-ATPa e igi e de maladies. En effet, elles provoquent des dérégulations notamment des P1B-ATPases ATP7A et ATP7B responsables des maladies de Menkes et Wilson, respectivement. La maladie de Me ke e d e i ac i a i de ATP7A. Ce e-ci, bi i ai e, a e a f c i e e e plus correctement le cuivre, vital aux métalloprotéines. Elle est caractérisée par une déficience généralisée en cuivre et notamment au niveau du cerveau entrainant des dégénérescences neurologiques et retards de développement (Agertt et al., 2007). La ca i a i i ci a e e h a i e d ATP7B, i i e da a a adie de Wi , engendre une surcharge de cuivre dans le foie (normalement évacué dans la bile par ce a e ). Le c e ce d ab d h a i e a ec i d h a i e ch i e e e ade de ci h e, i e ce ea e ce ib e d e a ei a des démences. Des mutations dans la P5B-ATPase ATP13A2 sont retrouvées chez des

a ie a ei d e f e de a adie de Pa ki j i e g i e (PARK9) autrement nommée syndrome de Kufor-Rakeb (Ramirez et al., 2006).