Le transport des lipides dans le sang se fait au moyen de lipoprotéines (Figure 19). Celles-ci sont des structures sphériques complexes, composées d’un cœur de cholestérol estérifié et de triglycérides (TG), entouré par une couche de phospholipides et de cholestérol libre dans laquelle sont encastrées des Apo. Elles sont caractérisées par leur taille, leur densité ainsi que
Tableau 2 : Composition en lipides et protéines des lipoprotéines majeures. D après Alonzi, Expert Review of Proteomics (Alonzi et al. 2008)
par leur composition en lipides et apolipoprotéines. Les Apo ont plusieurs rôles : elles peuvent être caractéristiques de certaines lipoprotéines, comme l’ApoB, qui est non-échangeable et présente en un seul exemplaire dans la lipoprotéine (LDL, VLDL) ou elles peuvent également être échangeables comme l’ApoA dans les HDL. Les Apo peuvent aussi avoir un rôle de cofacteurs enzymatiques, comme l’ApoC2 pour la LPL (Jong et al. 1999). Enfin, elles peuvent servir de ligands dans l’interaction avec les récepteurs des lipoprotéines, comme l’ApoB100 et l’ApoE pour le LDL-R ou l’ApoA1 pour le HDL-R (Botham 2008). Les lipoprotéines riches en TG sont les chylomicrons et les VLDL. Ces lipoprotéines sont sécrétées par le foie (VLDL) et les intestins (chylomicrons) pour être retrouvées par la suite dans le sérum. Les principales lipoprotéines et leurs caractéristiques sont présentées dans le tableau 2.
1. Formation des VLDL
Les VLDL ont comme rôle majeur le transfert des lipides néosynthétisés du foie vers divers tissus extra hépatiques tels que les muscles ou les adipocytes. Elles sont synthétisées dans les hépatocytes. L’ApoB100, majoritaire dans les VLDL, est synthétisée au niveau du RE rugueux puis transférée vers la lumière du RE où s’effectue l’assemblage initial des VLDL, dites pré-VLDL, sous l’action de la MTP. Celles-ci sont ensuite transférées vers le RE lisse où elles s’associent à un cœur lipidique de TG et cholestérol pour former les VLDL (Alonzi et al. 2008; Andre 2008). L’ApoE agirait à un stade précoce de la formation des VLDL mais son action n’est pas précisément connue. Selon Wang, l’ApoE serait impliquée dans la mobilisation des LD présentes dans le RE et les gouttelettes serviraient à la lipidation des ApoB (Wang et al. 2007). La protéine de capside du VHC inhiberait l’activité de la MTP et par conséquent l’assemblage des VLDL, conduisant ainsi à l’accumulation de lipides dans le foie, ou stéatose induite par le VHC (Perlemuter et al. 2002). Les acides biliaires, qui sont des ligands de récepteurs nucléaires (Farnesoide X Receptor : FXR), ont une action sur le métabolisme lipidique en inhibant la lipogénèse et la production de VLDL et augmentent la réplication du VHC (Blasiole et al. 2007; Scholtes et al. 2008).
2. Formation des chylomicrons
Les chylomicrons sont les plus grosses lipoprotéines. Ils sont responsables de la mobilisation des lipides provenant de la digestion. Ils sont en effet formés par l’assemblage de TG et de
cholestérol provenant de la digestion, associé à l’ApoB48, au sein des cellules épithéliales intestinales. Une fois libérés dans la circulation sanguine, ils sont métabolisés dans de nombreux tissus (foie, adipocytes, muscles squelettiques) (Alonzi et al. 2008).
Le niveau d’ApoA4 affecterait la formation des chylomicrons : l’apport de lipides, en stimulant la production d’ApoA4, permettrait en effet l’expansion des chylomicrons naissants (Lopez-Miranda et al. 2007).
3. Les récepteurs aux lipoprotéines
Les récepteurs aux lipoprotéines sont classés en 2 familles : la famille du récepteur aux LDL, comprenant notamment le LDL-R, le VLDL-R et le LRP (LDL-receptor Related Protein) et les récepteurs « scavenger » dont le récepteur SR-B1. Bien que non spécifiques, les HSPG interviennent également dans l’entrée des lipoprotéines. Ici est effectué un bref résumé sur ces récepteurs déjà décrits au chapitre I.2.3.
3.1. La famille des récepteurs aux LDL
Le LDL-R, majoritairement exprimé par le foie, reconnait l’ApoB100, l’ApoE et la LPL. Son expression est régulée par la concentration de cholestérol dans le sang (Owen et al. 2009). Il permet l’entrée des LDL et VLDL dans la cellule par un mécanisme d’endocytose clathrine-dépendant. L’endosome fusionne alors avec un lysosome et les lipides sont relargués dans le cytoplasme. Il existe un mécanisme de recyclage de ce récepteur, pH-dépendant, et s’il n’est pas dégradé, le LDL-R est donc réadressé à la surface cellulaire (Fernandez-Borja et al. 1996). Avec le LRP, le LDL-R est responsable de l’assimilation des lipoprotéines par le foie. En effet, l’endocytose des LDL dans les tissus périphériques et des IDL dans les hépatocytes est médiée par le LDL-R, et celle de la LPL, de la HL et des remnants de lipoprotéines dans les hépatocytes par le LRP (Verges et al. 2004). Il est intéressant de noter l’existence d’une protéine chaperonne, RAP (Receptor Associated Protein), qui a pour rôle d’inhiber le LRP (Page et al. 2006).
3.2. Le récepteur scavenger SR-B1
SR-B1 est produit dans de nombreux tissus (tissus stéroïdogènes, poumons, tissus adipeux) et notamment le foie. C’est un récepteur multi-ligand, se liant aux LDL, aux LDL oxydées, aux LDL acétylées, mais aussi aux HDL et VLDL (Trigatti et al. 2000). Il est impliqué dans
l’efflux de cholestérol vers les HDL et aussi dans le captage sélectif du cholestérol, menant à son entrée dans le foie (Rhainds 2004; Hu et al. 2008).
3.3. Les HSPG
Il a été montré que les HSPG peuvent directement internaliser les lipoprotéines, in vitro comme in vivo. Cette clearance rapide débute par la séquestration des remnants de lipoprotéines dans l’espace de Disse, lieu où les HSPG sont très abondants. La liaison des remnants aux HSPG via la LPL et la HL a lieu du fait de leur fonction de pontage. S’ensuit l’endocytose par les hépatocytes, qui peut également être médiée par le LDL-R, le LRP et SR-B1 (Ji et al. 1997; Mahley 1999).