Choix des agents de branchement

2.2.3.1. Présélection des structures des agents de branchement

Dans des structures dendritiques hyperbranchées, la présence des agents de branchement (AB, ou points de divergence) permet d’assurer la ramification en progression géométrique avec la monté en génération. À cet égard, les molécules envisagées comme futurs AB doivent porter plusieurs (>2) fonctions chimiques modifiables. Dans le cadre du présent projet, nous avons présélectionné 4 structures potentiellement intéressantes (Figure 56, page

115). OH HOOC HOOC HOOC HO OH OH HO OH O HO HO HO HO COOH

AB-I AB-II AB-III AB-IV

Figure 56. Structures envisagées en tant qu’agents de branchement : acide citrique (AB-I), pentaérythritol (AB-II), acides 2,2-bis(hydroxyméthyl)butyrique (AB-III) et

2,2-bis(hydroxyméthyl)propionique (AB-IV).

Ces composés sont à bas coût. De plus, ils représentent des substances biocompatibles, ce qui garantit leur sécurité biologique en tant que produits possibles de la biodégradation de futurs macromolécules polyesters: AB-I (DL50 orale : 6730 mg/kg chez le rat, 5040 mg/kg chez la souris; IP : 975 mg/kg chez le rat, 903 mg/kg chez la souris [447]), AB-II (DL50 orale: 18500 mg/kg chez le lapin, 25500 mg/kg chez la souris et 19500 chez le rat [349]), AB-III (DL50 orale: 2000 mg/kg chez le rat [448]), AB-IV (DL50 orale: 2000 mg/kg chez le rat [449]).

Il faut également mentionner que l’utilisation d’AB-II en tant qu’agent de branchement représente une approche inédite en chimie de dendrimère. La structure AB-I, bien que proposée à cette fin par H. Namazi et I. Haririanet col. [157, 232], présente néanmoins un certain problème dans la synthèse des macromolécules polyesters. Malgré une interprétation de résultats comme étant positifs, les auteurs n’ont aucunement mentionné l’absence totale des signaux dans l’intervalle 6,0-4,0 ppm dans les spectres RMN du proton, caractéristique pour les groupements esters aliphatiques. Ainsi, l’esterification de l’hydroxyle dans la molécule

AB-II reste toujours un sujet à étudier plus profondément. Dans le cas de composés AB-III et AB-IV, leur usage comme points de divergence des dendrimères est déjà bien connu ([130,

240, 242, 450-452], voir aussi la section 1.2.3.4).

2.2.3.2. Modifications chimiques préliminaires de structures choisies comme agents de branchement

Le contrôle de l’activité chimique de groupements fonctionnels dans les structures de futurs agents de branchement est essentiel pour effectuer l’assemblage des dendrimères. Dans notre cas, la stratégie d’assemblage consiste à réaliser les synthèses de polyesters, en se basant sur les interactions directes entre des acides carboxylique et des alcools (par l’intermédiaire des esters actifs; voir plus de détails dans le chapitre 4). Par conséquent, une protection ou modification sélective préliminaire de groupements hydroxyles et/ou carboxyles était nécessaire afin d’éviter des réactions secondaires indésirables. Il est à noter qu’à cette étape du travail, nous étions particulièrement intéressés à trouver de nouvelles approches de protection/modification de AB-I-IV présélectionnés.

2.2.3.2.1 Monotritylation de l’acide citrique et du pentaérythritol

Par analogie avec la monotritylation de TEG et DD présentée dans la section 2.2.2.2, nous avons proposé la monotritylation comme protection sélective des hydroxyles dans les structures AB-I et AB-II.

Dans le cas de l’acide citrique, nous n’avons pas réussi à obtenir son dérivé oxy- monotritylé. Après l’évaporation de la pyridine de la masse réactionnelle, le reste a été extrait par le benzène. Deux fractions récupérées, soluble et non soluble dans le solvant, ont été analysées, en utilisant les techniques de RMN, analyse élémentaire et LC-MS. Le produit

soluble dans le benzène a été identifié comme le tritylcarbinol (TrOH), tandis que la fraction insoluble comme un mélange de l’acide citrique de départ et de l’acide aconitique (structure non saturé résultant de la déshydratation du AB-I). Une des raisons possibles de l’échec est une présence de groupements acides dans la structure de l’acide citrique, étant donné que la protection trityle n’est pas stable dans les milieux acides. Cette supposition a été également confirmée durant une autre synthèse (section 2.2.5.1.1). En particulier, la détritylation a eu lieu après l’insertion d’une fonction carboxylique dans la structure tritylée 18. Une recherche bibliographique supplémentaire, afin de trouver des méthodes fiables d’esterification de AB-I par le groupement hydroxyle, n’a pas donné de résultats. Ceci est probablement dû à une capacité de l’acide citrique à perdre facilement ce groupement [453], ce qui finalement rend ce composé peu prometteur dans la synthèse de dendrimères polyesters.

Dans le cas de monotritylation du pentaérythritol, l’absence de carboxyles dans sa structure a permis d’évier le problème d’hydrolyse. Cependant, une étude supplémentaire a été d’abord nécessaire, étant donné la solubilité très faible de AB-II dans la plupart des solvants organiques non ou faiblement polaires (pour éviter des réactions secondaires indésirables, des alcools et des acides ont été exclus).

HO OH OH OH Pyridine, N,N-diméthylacétamide, 80o_C O OH OH OH Cl + AB-II 16 19

Figure 57. Synthèse du pentaérythritol monotritylé (19).

Parmi les solvants testés tels que toluène, benzène, éther diéthylique, éther méthyl-tert- butylique, acétonitrile, CHCl3, CH2Cl2, acétone, pyridine, DMF, dioxane, THF et DMA, le

résultat satisfaisant n’a été obtenu qu’avec le DMA. Ainsi, la réaction a été effectuée dans le mélange DMA–pyridine (10:1), en utilisant l’excès molaire de AB-II de 40 fois par rapport à TrCl, à 80oC pendant 12 h (Figure 57, page 117). Le produit monotritylé 19 a été isolé avec le

rendement général de 86% après deux étapes d’extraction : la première, par le chloroforme en présence de l’eau et, la deuxième, par le toluène, permettant d’éliminer des impuretés « surtritylées ». Les résultats de l’analyse élémentaire de ce nouveau composé sont en excellente concordance avec les valeurs théoriques (calculé: C 76,17%; H 6,92%; trouvé : C 76,11%; H 6,95%). Le spectre de masse contient des signaux appartenant à l’ion moléculaire du 19 et aux produits de sa fragmentation durant la procédure analytique (Figure 58, page

118). La surface du pic dans le chromatogramme LC-MS constitue 97,4%, ce qui démontre un

haut degré de pureté du produit obtenu.

Figure 58. Spectre LC-MS(ESI)-TOF du monotritylpentaérythritol (19).

Dans le spectre RMN du proton (Figure 59, page 119), il y a des pics correspondants aux signaux typiques pour la structure 19. Le spectre FTIR (non présenté) contient les bandes appartenant aux liaisons C-H des cycles aromatiques à 3090-3010 cm-1 et aliphatiques à 2950- 2800 cm-1 etc.

Figure 59. Spectre 1H RMN (DMSO-d6, 300Hz) du monotritylpentaérythritol (19).

2.2.3.2.2. Benzylation sélective du carboxyle dans l’acide 2,2-bis(hydroxyméthyl)butyrique Étant fragile dans des milieux fortement acides ou basiques ([363], pp. 378-383), les structures polyesters nécessitent une utilisation des protecteurs temporaires permettant d’éviter ces conditions. À cet égard, le groupement benzyle qui s’élimine par l’hydrogénation catalytique sans dégrader les structures polyesters [454, 455], pourrait présenter une solution efficace. Dans ce contexte, une approche innovante consiste à utiliser avec la structure AB-III le protocole de K. Furuta et col. [455], proposé pour protéger sélectivement deux carboxyles de l’acide tartrique en présence de ses deux groupements hydroxyles libres. La benzylation a été réalisée par l’interaction du AB-III avec l’alcool benzylique en présence du catalyseur, acide para-toluènesulfonique, dans le toluène à 130-140oC pendant 40 h (Figure 60, page

119). Le contrôle de la réaction a été effectué par la mesure de la quantité d’eau accumulée

dans la trappe de Dean-Stark durant la réaction.

O O HO HO OH O HO HO PhCH2OH CH3C6H4SO3H AB-III 20

Malgré la présence du composé visé 20 dans le mélange de produits résultant de cette réaction, nous n’avons pas réussi à l’isoler, en utilisant plusieurs procédures d’extraction, recristallisation, ainsi qu’une séparation sur colonne. En particulier, après la purification chromatographique, l’analyse LC-MS a montré que le diol protégé 20 constituait moins de 40% par rapport aux autres dérivés secondaires de la zone récupérée (Figure 61, page 120). Ainsi, une élaboration d’une procédure de purification plus efficace reste nécessaire avant d’utiliser le produit dans des synthèses ultérieures.

a.

b.

Figure 61. Résultats de l’analyse LC-MS du produit obtenu par l’interaction de l’acide 2,2-bis(hydroxyméthyl)butyrique avec l’alcool benzylique en présence de l’acide para- toluènesulfonique : (a) chromatogramme; (b) spectre de masse (APCI) du pic contenant

2.2.3.2.3. Substitution d’hydroxyles par bromes dans l’acide 2,2-bis(hydroxyméthyl)- propionique

Afin d’assembler des dendrimères polyesters, la protection temporaire d’hydroxyles dans la structure AB-IV se base majoritairement sur l’utilisation de dérivés tert-butyl- diméthylsilyles [451] et benzylidènes [452, 456], produits relativement chers pour la synthèse à grande échelle. Dans ce contexte, la substitution d’hydroxyles par des atomes de brome présente potentiellement plus d’avantages. Le dérivé dibromo correspondant pourrait être utilisé dans des réactions d’éthérification et/ou d’estérification sans toucher au groupement carboxylique, p.ex., avec les alcoolates de métaux alcalins, les sels d’acides carboxyliques etc. De plus, l’utilisation de protocoles généraux qui font appel à la synthèse de dérivés bromés à partir des alcools primaires et l’acide bromhydrique (un déchet de nombreux procédés chimiques industriels [457]) pourrait rendre la transformation AB-IV à la fois efficace et économique.

Pour réaliser cette approche, une procédure de L. Tietze et T. Eicher ([367], p. 43), pour obtenir le 1-bromo-n-heptane à partir du n-heptan-1-ol, a été utilisée. En particulier, le diol AB-IV a été traité par l’acide bromhydrique à 48% en présence de l’acide sulfurique comme catalyseur à 150oC pendant 7 h (Figure 62, page 121).

HO HO COOH + HBr H2SO4 Br Br COOH AB-IV 21

Figure 62. Réaction envisagée pour obtenir l’acide 2,2-bis(bromométhyl)propionique.

Cependant, le produit isolé par l’extraction avec le chloroforme en présence de NaCl et caractérisé au moyen de l’analyse élémentaire (calculé, % : C 23,10; H 3,10; S 0,0; trouvé, % : C 30,62; H 4,63; S 0,0) et LC-MS (m/z attendu : 259 ; observé : 399), a montré des caractéristiques qui ne correspondent pas à la structure visée 21. Ainsi, bien que

potentiellement assez prometteuse, l’approche de transformation directe de AB-IV en son dérivé dibromé 21 nécessite d’élaborer une procédure réactionnelle plus fiable.