Au niveau du cerveau, de nombreuses maladies neurologiques présentent des différences

sexuelles, concernant notamment la gravité de la neuropathologie 357, l'incidence 358 et les facteurs

de risque 359. Dans la maladie d’Alzheimer par exemple, les études épidémiologiques montrent

qu’elle est plus fréquente chez les femmes que chez les hommes en contrôlant pour l’âge. Il a été supposé que la susceptibilité des femmes pour la maladie d’Alzheimer était causée par le déclin prononcé estrogènes ovariens après la ménopause. Cependant, des études récentes dans des modèles expérimentaux et chez l’humain démontrent que le risque est plutôt associé à une

diminution de l’estrogène dérivé du cerveau 360,361. En effet, même si la plus grande partie des

œstrogènes circulants chez les femmes préménopausées est produite par les ovaires et par le placenta pendant la grossesse, les œstrogènes sont également produits en petites quantités par plusieurs tissus périphériques tels que le foie, la glande surrénale, les glandes mammaires, le tissu adipeux et le cerveau 362, 363. L'E2 peut être produit à partir de la testostérone circulante par l'aromatase (œstrogène synthase) locale, enzyme responsable d'une étape clé de la biosynthèse des œstrogènes, ou être synthétisé de novo à partir du cholestérol, par les neurones ou les astrocytes 364-369. Il est important de noter que le neurone est le principal site de synthèse d'E2 dans le cerveau.

Dans les conditions physiologiques normales, seulement quelques astrocytes dans le cerveau expriment l'aromatase tandis qu’elle augmente dans les astrocytes réactifs en raison de diverses lésions cérébrales 370. Chez les souris femelles transgéniques portant une délétion du gène de l'aromatase, une occlusion de l'artère cérébrale moyenne a provoqué une lésion ischémique significativement plus importante comparée aux témoins intacts. L’administration du 17β-estradiol

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(17β-E2) plasmatique à des niveaux physiologiques a complètement inversé la sensibilité des femelles transgéniques. Également, la lésion ischémique était moins importante chez les souris ovariectomisées comparées aux souris transgéniques, suggérant un rôle essentiel de l'estradiol

local extragonadal chez les femelles 371. Le cerveau produit donc ses propres œstrogènes tandis

que les œstrogènes circulants et les précurseurs stéroïdiens C19 (substrat pour la synthèse des œstrogènes) peuvent également traverser la BHE et fournir les substrats essentiels pour la synthèse

des œstrogènes dans le système nerveux central 372. Dans la période précédant la ménopause et

durant celle-ci, la production des œstrogènes baisse à cause de l'épuisement des follicules ovariens entraînant une insuffisance des gonadotrophines (hormone folliculo-stimulante, FSH et hormone

lutéinisante; LH), 373 pouvant maintenir les taux élevés des œstrogènes circulants. Avec

l'élimination des œstrogènes ovariens à la ménopause, la production extra-ovarienne d'œstrogènes devient prédominante, et le principal estrogène plasmatique pendant cette période est l'estrone, un

œstrogène moins puissant que le 17β-E2 374. Chez les femmes ménopausées, la synthèse et

l'activité locale des œstrogènes cérébraux deviennent plus indépendantes des œstrogènes circulants. Il a été montré que les femmes atteintes de la maladie d’Alzheimer présentent une activité plus faible de l'aromatase dans le cerveau que les femmes de même âge sans la maladie

375. Par conséquent, le maintien de la synthèse des œstrogènes cérébraux au cours du vieillissement

pourrait être d'une importance cruciale pour la fonction cognitive normale, ainsi que pour la

réduction du risque de la maladie d'Alzheimer chez les femmes 361.

L’E2 induit une vasodilatation et possède des effets anti-inflammatoires et antioxydants dans les

vaisseaux sanguins cérébraux 376. L’E2 régule le tonus vasculaire cérébral en modulant les

fonctions cellulaires endothéliales et musculaires lisses. Comme dans les cellules endothéliales périphériques, l’E2 facilite la production de substances vasoactives dérivées de l'endothélium telles

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que le NO et les dérivés cyclo-oxygénases (COX) de l'AA mais diminue toutefois la production

d’EDHF 377. L’E2 diminue indirectement le tonus myogénique de l'appareil cérébrovasculaire par

la vasorelaxation dépendante du NO en augmentant l'activité du GMPc, et conséquemment le flux

sanguin artériel 378. Les actions de l’E2 sont produites via leurs ERα et β localisés dans les cellules

endothéliales et les ERα des cellules musculaires lisses vasculaires des artères cérébrales 379. L'E2

exerce des effets anti-inflammatoires en inhibant l’adhésion des leucocytes dans les cellules

endothéliales dans les microvaisseaux cérébraux 378. Les effets anti-inflammatoires de l’E2 dans

la circulation cérébrale comprennent la suppression des cytokines pro-inflammatoires, la réduction de la production de radicaux libres et une diminution de la perméabilité cérébrale et de l'œdème 380-382. Il a été démontré que l'E2 diminue l'inflammation cérébrale par l'atténuation des marqueurs

pro-inflammatoires endothéliaux tels que la production de l'interleukine-1 (IL-1), l'activation du

facteur nucléaire kappa-B (NF-kB) et l'adhésion leucocytaire 382-384. L’E2 protège aussi les artères

cérébrales contre le stress oxydatif. L’E2 augmente notamment l'expression de la superoxyde dismutase à manganèse (Mn-SOD) dans les artères cérébrales, atténuant ainsi la production de

l’anion superoxyde 385 et du peroxyde d'hydrogène 386.

Enfin, l’E2 régule la perméabilité de la BHE 387 et la protège contre la rupture suite à l’ischémie

en réduisant l'expression de la matrice des métalloprotéases 2 et 9 (MMP2 et MMP9 ) 388.

Les œstrogènes ont donc des effets bénéfiques sur le cerveau notamment les effets anti- inflammatoires et antioxydants et jouent un rôle dans la régulation du tonus vasculaire. Le cerveau produit aussi les œstrogènes localement et cette production devient prédominante après la ménopause. Le maintien de la synthèse des œstrogènes cérébraux au cours du vieillissement pourrait être d'une importance cruciale pour la fonction cognitive normale.

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5 TRAITEMENTS POSSIBLES POUR LA RIGIDITÉ ARTÉRIELLE

Il existe plusieurs approches thérapeutiques qui visent à prévenir la progression de la calcification artérielle vu que l'hydroxyapatite est très peu soluble et l’enlever des artères serait l'équivalent de déminéraliser l'os, ce qui serait difficile à réaliser 300.

Dans le document Impact de la rigidité artérielle sur le cerveau et effets bénéfiques potentiels de l’œstradiol et de la vitamine K (Page 61-64)