Cellules dendritiques

1. Caractéristiques générales

Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules myéloïdes spécialisées dans l'apprêtement et la présentation d'antigènes. Elles occupent ainsi une position stratégique, à l'interface entre la réponse immunitaire innée et la réponse adaptative, et permettent l'activation et la polarisation de la réponse lymphocytaire T [140]. Elles se différencient dans la moelle osseuse à partir de progéniteurs myéloïdes ou en périphérie à partir des monocytes [141]. On distingue aujourd'hui quatre sous- populations principales : les cDC, les pDC, les cellules de Langerhans et les Mono- DC [142].

Figure 9. Développement et trafic des phagocytes mononucléés en conditions physiologiques chez la souris. Les cellules dendritiques conventionnelles (cDC), plasmacytoïdes (pDC) et les

monocytes (Mono) sont issus de progéniteurs médullaires. Les progéniteurs macrophages-cellules dendritiques (MDP) donnent naissance aux progéniteurs communs des cellules dendritiques (CDP) et aux monocytes. Les CDP se différencient en pDC ou en précurseurs des cDC (pré-cDC). Les pré- cDC, pDC et monocytes transitent par le sang jusqu'aux organes périphériques, où les pré-cDC

poursuivent leur différenciation en cDC CD8+ (ou CD103+) ou CD4+ (ou CD11b+). Une des

particularités des cDC est leur capacité à migrer des tissus vers les organes lymphoïdes secondaires après avoir capturé et apprêté les antigènes, afin d'initier la réponse lymphocytaire T. En revanche, les macrophages restent généralement au sein des tissus dans lesquels ils se sont différenciés. D'après [142].

Les cDC sont remarquables par leurs capacités avancées de phagocytose et leur faculté à apprêter et présenter les antigènes. En raison d'une demi-vie courte, elles sont constamment renouvelées à partir de précurseurs médullaires sous l'influence de la cytokine Flt3L (Fms-related tyrosine kinase 3 ligand). Elles ont la capacité de capturer les antigènes dans les tissus périphériques et de migrer, via les vaisseaux lymphatiques afférents, vers les zones T des organes lymphoïdes secondaires afin d'initier la réponse immunitaire adaptative. Les cDC peuvent se présenter sous deux états fonctionnels. Nouvellement différentiées, les cDC immatures ont une activité d'endocytose prononcée, mais expriment peu à leur surface les molécules du CMH de classe II. Après avoir été en contact avec des antigènes microbiens ou des signaux inflammatoires, les cDC subissent une réorganisation complète cytoplasmique destinée à faciliter le transport des complexes peptide-CMH à leur surface et à exprimer les molécules de co-stimulation. On distingue chez la souris deux sous-types de cDC, selon qu'elles expriment CD8α

ou CD4. Les cDC CD8α+ sont particulières par leurs facultés de présentation croisée des antigènes exogènes aux lymphocytes T CD8+ par l'intermédiaire du CMH de classe I [143]. Les cDC CD4+ en revanche ont de faibles capacités de présentation croisée mais sont beaucoup plus efficaces pour amorcer la réponse lymphocytaire T CD4+ via le CMH de classe II [144]. Dans les tissus périphériques, les cDC exprimant CD103 (intégrine αEβ7) et CD11b (intégrine αM) sont les équivalents respectifs de ces

deux sous-populations. Chez l'homme, des sous-populations comparables de cDC, encore appelées cellules dendritiques myéloïdes (mDC), ont été décrites. Les mDC CD141+ (BDCA3, thrombomoduline), également capables de cross-présenter les antigènes, sont les homologues des cDC CD8α+. Les mDC CD1c+ (BDCA1) se rapprochent des cDC CD11c+ murines [145].

Les pDC constituent une entité singulière, de par leur morphologie, leur transcriptome et leur capacité, grâce à l'expression des TLR 7 et 9, à sécréter de grandes quantités d'interférons de type I en présence d'acides nucléiques viraux [146]. Contrairement aux cDC, leur morphologie n'est pas "dendritique" mais se rapproche plutôt de celle des plasmocytes. Les pDC sont caractérisées par l'expression de B220, Siglec-H et Bst-2 chez la souris. Chez l'homme, elles expriment CD303 (BDCA2) et la chaîne α du récepteur à l'IL-3 (CD123). Sur le plan fonctionnel, les pDC n'ont pas de réelle capacité de phagocytose, et le

53 renouvellement rapide de leurs molécules du CMH de classe II à leur surface les rend peu compétentes pour présenter efficacement les antigènes exogènes aux lymphocytes CD4+ [147].

2. Propriétés suppressives

Des cellules dendritiques (DC) ont pu être mises en évidence dans le microenvironnement de nombreux cancers chez la souris et chez l'homme. Il semble que l'impact pronostique de la présence de DC soit plus lié à leur phénotype qu'à l'importance de l'infiltrat. Le microenvironnement tumoral provoque l'accumulation de cellules dendritiques de phénotype suppresseur en recrutant d'une part des DC immatures et en induisant d'autre part un phénotype tolérogène sur les DC matures présentes [148,149].

Les cellules dendritiques recrutées au sein de la tumeur sont bloquées dans leur différenciation par des facteurs produits localement tels que L'IL-6, le M-CSF ou le VEGF (vascular endothelial growth factor) [150].

Une étude réalisée dans un modèle de cancer de l'ovaire chez la souris montre que les DC co-expriment PD-1 et PD-L1. Elles inhibent d'une part les lymphocytes exprimant PD-1. Parallèlement, la liaison de PD-L1 exprimé par les cellules tumorales sur les récepteurs PD-1 des DC inhibe l'activation de NF-κB, la production de cytokines pro-inflammatoires et l'expression de molécules de co-stimulation [151]. Un grand nombre de fonctions suppressives des DC repose par ailleurs sur l'expression d'IDO. La déplétion locale en tryptophane et l'accumulation de métabolites toxiques tels que la kynurénine entrainent une inhibition de la prolifération lymphocytaire T, l'induction et l'activation de Treg et l'induction de l'expression d'IDO par les DC avoisinantes [152].

Les DC sont également capables d'exercer leur activité suppressive à distance au niveau des ganglions drainants par l'induction de Treg via la production de TGF-ß et par l'expression d'IDO [153,154].

Enfin, l'expression d'arginase 1 par des DC CD11b+CD11c+CMH-II+ distinctes des MDSC a également été mise en évidence dans un modèle murin de tumeur du sein [155].

Figure 10. Mécanismes suppresseurs des DC au sein du microenvironnement tumoral. Le

microenvironnement tumoral induit le recrutement de DC immatures et matures et induit l'expression de PD-1 et TIM-3. L'interaction de PD-1 avec PD-L1 exprimé par les cellules tumorales inhibe l'activation des DC et l'expression de molécules de costimulation. L'effet suppresseur des DC repose également sur l'expression d'IDO et l'induction de Treg. D'après [148].

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