Dans les LAM3, la coagulopathie de consommation, relativement fréquente, est responsable d’hémorragies intracérébrales et pulmonaires, qui sont des complications mortelles. Des soins supports sont donc rapidement nécessaires pour contrer la CIVD afin de maintenir un taux de fibrinogène supérieur à 1-1,5 g/L et une numération plaquettaire supérieure à 30-50 G/L.
Devant la gravité de ces complications hémorragiques, le traitement spécifique par acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) doit être démarré dès que le diagnostic de LAM3 est suspecté, sans même attendre la confirmation génétique du diagnostic chez les patients présentant une LAM3 hyperleucocytaire (GB > 10 G/L). Ces recommandations se basent sur un rapport bénéfice/risque favorable. En effet, l’ATRA est supposé peu délétère chez les patients dont le diagnostic de LAM3 n’est finalement pas confirmé. En revanche, ce traitement permet d’améliorer considérablement les signes biologiques, et donc les conséquences cliniques, liés à la coagulopathie des LAM3.82
Page | 49 D’après les recommandations ELN 2019,27
le traitement d’induction dépend du risque pronostic de la LAM3. Ce risque est basé sur le taux de leucocytes dans le sang. Ainsi, les patients ayant une hyperleucocytose au diagnostic, à savoir un taux de leucocytes supérieur à 10 G/, sont considérés comme des patients à haut risque. Il existe deux schémas d’induction pour ces patients à haut risque : le premier associant de l’ATRA, du trioxyde d’arsenic (ATO) et de la chimiothérapie, le second associant un traitement conventionnel par ATRA à une anthracycline.
Le traitement d’induction recommandé chez les patients ne présentant pas un risque élevé, à savoir ceux ayant des leucocytes inférieurs à 10 G/L au diagnostic, repose sur l’administration concomitante d’ATRA et de trioxyde d’arsenic. L’association d’ATRA à une anthracycline étant proposée aux sujets présentant une contre-indication à l’utilisation d’ATO. Le traitement par ATRA doit être poursuivi jusqu’à l’obtention d’une rémission complète et d’une différenciation terminale des blastes. Ce traitement d’induction n’est pas modifié en fonction des caractéristiques moléculaires et phénotypique de la LAM.
Le traitement de consolidation dépend du schéma d’induction reçu. Ainsi, 4 cures d’ATO et 7 cures d’ATRA sont recommandées chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie conventionnelle. Pour les autres patients, 2 à 3 cycles d’anthracyclines sont recommandés en association avec l’ATRA, dont au moins un cycle de cytarabine à dose intermédiaire ou élevée chez les patients à haut risque de moins de 60 ans. Enfin, un traitement d’entretien par ATRA n’est pas utile chez les patients à faible risque.27
L’instauration d’un traitement par ATRA et ATO entraine un risque de développer un syndrome de différenciation, aussi connu sous le nom de syndrome à l’acide rétinoïque.83
Ce traitement induit une différenciation des blastes qui entraine une migration cellulaire et une activation endothéliale : la libération d'interleukines et de facteurs vasculaires sont ainsi responsables de lésions tissulaires. L’apparition de fièvre ou hypotension inexpliquées, dyspnée, prise de poids, œdème périphérique, insuffisance rénale aiguë ou insuffisance cardiaque congestive sont des signes devant faire suspecter un syndrome de différenciation. Etant mortel, un traitement par dexaméthasone par voie intraveineuse doit immédiatement être instauré (à raison de 10 mg deux fois par jour) ; l'arrêt temporaire de l'ATRA ou de l'ATO n'étant indiqué qu'en cas de syndrome de différenciation sévère.27
La prise en charge symptomatique des leucémies aiguës promyélocytaires reste similaire aux autres LAM, hormis en cas d’hyperleucocytose. En effet, la leucaphérèse n’est pas recommandée en raison du risque élevé de précipitation et de décès par hémorragie ; la chimiothérapie cytoréductive devant être commencée le plus rapidement possible.
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Sujets éligibles à un traitement intensif
Traitement d’induction
L’objectif du traitement d’induction est d’obtenir une rémission complète et de restaurer une hématopoïèse efficace. Malgré les progrès réalisés ces dernières années dans la prise en charge des patients atteints de LAM,49 le schéma d’induction reste inchangé depuis des décennies. Ce traitement d’induction repose sur l’administration d’une polychimiothérapie intensive, basée sur l’utilisation d’anthracyclines (daunorubicine ou idarubicine) et d’un antimétabolite (la cytarabine).84
L’administration se fait par voie intraveineuse selon un schéma « 3+7 », reposant sur l’administration concomitante d’anthracyclines et de cytarabine les 3 premiers jours, suivie de l’administration de cytarabine seule du 4e au 7e jour. Ce traitement d’induction permet d’obtenir une rémission complète chez 60 à 85% des patients âgés de moins de 60 ans.85
Actuellement, des essais cliniques sont en cours afin d’évaluer la supériorité d’une anthracycline par rapport à l’autre et la posologie optimale. En France, les patients atteints de LAM non CBF âgés de moins de 60 ans sont actuellement incluent dans le protocole BIG-1 (Backbone Inter-Group-1). Cet essai compare l’efficacité de la daunorubicine forte dose (90 mg/m2/j) en schéma « 3+7 » à l’idarubicine (9 mg/m2/j) en schéma « 5+7 » en association à une perfusion IV continue de cytarabine (200 mg/m2/j). Les sujets âgés de plus de 65 ans peuvent être inclus dans l’essai clinique LAM-SA07 et bénéficier d’un protocole d’induction « 5+7 » par idarubicine (8 mg/m2/j) et cytarabine faible dose (100 mg/m2/j).
La midostaurine est un inhibiteur de kinase à cibles multiples, notamment actif contre FLT3, mutation présente dans environ 30% des LAM.33 L’étude RATIFY a montré que l’addition de midostaurine à la chimiothérapie standard prolongeait significativement la survie globale des patients atteints de LAM ayant une mutation FLT3 (Figure 22). Ainsi, la médiane de survie globale du groupe de patients traités par midostaurine est de 74,7 mois comparée à 25,6 mois pour le groupe placebo.86 Depuis, la midostaurine (Rydapt®) est commercialisée et indiquée dans le traitement des LAM nouvellement diagnostiquées avec mutation du gène FLT3, en association à la chimiothérapie standard d’induction.
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Figure 22 : La midostaurine améliore la survie globale des patients présentant
une LAM FLT3 muté. D’après Stone et al., NEJM, 2017.86
Enfin, une formulation encapsulée liposomale de cytarabine et de daunorubicine (nommée CPX-351 ou Vyxeos liposomal®) permettant de préserver un rapport molaire de 5:1, est indiquée dans l’induction des LAM secondaires à un traitement et des LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies.87