Caractéristiques des substances antigéniques diffusibles élaborées par SGA :

Les SGA sécrètent plusieurs substances antigéniques, plus de 20, qui sont capables de détruire le tissu conjonctif et les cellules ou d’interférer avec la coagulation, favorisant l’invasion tissulaire et l’infection systémique,et contribuant ainsi à la virulence.

Certains de ces produits sécrétés par le SGA revêtent une signification diagnostique [3].

 Streptolysines :

Les streptolysines, ou hémolysines O (oxygène labile : car sensible à l’action de l’oxygène) et S (oxygène stable : car n’est pas inhibée en présence d’oxygène), sont

des toxines cytolytiques provoquant des pores dans les cellules eucaryotes et responsables du caractère β-hémolytique du SGA sur gélose au sang. Ces toxines sont notamment impliquées dans la lyse des PNN et des globules rouges (GR) .La SLO est aussi capable d’entrainer la formation de complexes plaquettes-PNN, favorisant ainsi la survenue d’ischémies [3,21,24].

La streptolysine O est très antigénique et suscite dans l’organisme infecté l’apparition d’anticorps spécifiques : les antistreptolysines (ASLO). Celles ci bloquent l’hémolyse des GR.

Ce phénomène est à la base du dosage quantitatif de ces anticorps qui est utilisé en pratique courante. La SLO est inactivée par le cholestérol libre tel qu’il apparaît, non pas dans le sérum où il est lié aux protéines, mais dans les tissus épidermiques : il en résulte que seules les infections streptococciques muqueuses provoquent la diffusion des SLO et la production des ASLO.Inversement, les streptococcies cutanées n’induisent qu’une réponse ASLO faible ou nulle. Une streptococcie pharyngée provoque ainsi une ascension significative des ASLO plasmatiques en une semaine à 10 jours, qui atteint son maximum en 3 semaines et revient aux taux antérieurs 2 à 4

mois après la fin de l’épisode infectieux. D’autres streptocoques, en particulier C et G, peuvent sécréter des antigènes identiques aux SLO et entrainer l’apparition d’ASLO. En dehors de ces exceptions, la présence d’ASLO peut être tenue comme spécifique d’une infection à streptocoque A. La streptolysine S (SLS), est produite par de nombreux streptocoques des groupes A, C, G, mais aussi E, H et L, mais elle n’est pas antigénique [3,24].

 Hyaluronidase :

Elle cause une lyse de la substance de base du tissu conjonctif , et se comporte par conséquent comme un facteur favorisant la diffusion de l’infection[3].

 Streptokinase :

Enzyme fibrinolytique qui cause la dégradation de la matrice extra-cellulaire et active la transformation du plasminogène en plasmine qui lyse la fibrine, et lutte ainsi contre la formation de barrières fibrineuses autour des lésions tissulaires où se développent des streptocoques ; c’est également un facteur de diffusion comme l’hyaluronidase [3]. Le rôle du complexe trimoléculaire combinant le plasminogène au fibrinogène et à la streptokinase a été associé à la dissémination tissulaire du SGA, démontrant la capacité de la bactérie à utiliser le plasminogène humain en tant que facteur de virulence [29].

 Streptodornase ou Dnase :

Elle dégrade les acides nucléiques. Elle n’a pas d’effet cytotoxique car elle ne pénètre pas dans les cellules. Elle entraine la destruction des pièges à ADN (NET) des PNN . Ces NET correspondent à des filaments extracellulaires de chromatine décondensée recouverts par de nombreuses protéines libérés par le PNN . Ce mécanisme de défense du PNN désigné également sous le terme de « nétose » , joue normalement un rôle important dans la lutte anti infectieuse innée grâce au NET qui permettent de capturer

une large variété de micro-organismes dans de véritables « toiles d’araignée » moléculaires.

Comme la streptolysine O, la streptokinase, la streptodornase, et la hyaluronidase sont antigéniques et les anticorps correspondants, dénommés antistreptokinase (ASK), antistreptodornase (ASDOR) et antihyaluronidase, sont des marqueurs d’infection à streptocoque A [3,30].

 Protéine Sic (streptococcal inhibitor of complement) :

Les souches de SGA M1 produisent cette protéine qui inhibe divers constituants de la défense immunitaire pharyngée , diminuant ainsi localement l’immunité innée [10].

 SpeB cystéine protéase :

SpeB est une cysteine protéase.Bien qu’initialement considéré comme un superantigène, on pense actuellement que sa contribution à la maladie résulte uniquement de la fonction protéase. SpeB exerce plusieurs fonctions biologiques qui suggèrent un rôle dans l'infection invasive sévère et le SCTS. Celles-ci comprennent le clivage des immunoglobulines humaines, de la vitronectine, de la fibronectine et d'autres protéines hôtes, et la génération de peptides biologiquement actifs tels que l'interleukine,kinines et l'histamine[24] . De plus ,elle dégrade les protéines de la jonction serrée, facilitant l'invasion paracellulaire des bactéries à travers l'épithélium barrière [31].

 Toxines érythrogènes,ou toxines superantigéniques :

Les «super-antigènes» sont des molécules capables d’établir un lien entre le récepteur d’un lymphocyte T (TCR) et le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH ou HLA) de classe II d’une cellule présentatrice d’antigène (CPA), sans que celle-ci ne présente aucun antigène pathogène à sa surface . L’élaboration des superantigènes par la bactérie entraine une activation anarchique des lymphocytes T, sans reconnaissance spécifique . Cela entraine une sécrétion massive et incontrôlée de cytokines

pro-inflammatoires (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-2, INFγ) , dans le but de désorganiser le système immunitaire. Quand le foyer infectieux est limité aux amygdales, la quantité de toxines superantigéniques produites est faible et leur diffusion systémique ne cause qu’une fièvre éruptive bénigne dont la forme classique est la scarlatine. Par contre, lorsque le foyer infectieux est étendu, la production massive de toxines est responsable des défaillances multiviscérales. Onze superantigènes ont actuellement été décrits chez SGA, la plupart désignés par l‘acronyme « Spe » (streptococcal pyrogenic exotoxin) suivi d’une lettre (SpeA,SpeC, SpeG à SpeM) ,auxquels il faut ajouter les toxines Ssa (streptococcal superantigen) et SmeZ (streptococcal mitogenic exotoxin .SpeL et SpeH sont produits par des souches rhumatogènes de sérotype M18 [21,29].

Nous ne sommes pas tous égaux devant les toxines du SGA et l’on doit considérer qu’il existe en quelque sorte des couples (hôte [HLA]-toxine) qui favorisent l’évolution vers un choc toxique, lors d’une infection invasive. Il est aussi probable que certaines souches produisent in vivo plus de toxines que d’autres[29].

Figure 13: Comparaison de l’activation des lymphocytes T par un antigène (A) et par une toxine superantigénique (B) [21].

A- Reconnaissance spécifique d’un antigène (Ag) présenté par le complexe majeur d’histocompatibilité classe II (CMH II) au récepteur du lymphocyte T (TCR). Cette reconnaissance conduit à une activation clonale du lymphocyte T et à une production locale de cytokines, entraînant une inflammation ciblée au foyer infectieux.

B- Fixation de toxines superantigéniques sécrétées par le SGA sur les CMH II, entraînant la formation

de pontages non spécifiques avec les TCR. Il en résulte une activation désordonnée de l’ensemble des lymphocytes T, conduisant à une sécrétion massive de cytokines proinflammatoires [21] .

Tableau IV: Récapitulatif des facteurs de virulence du SGA [24] : Fonction antiphagocytaire :

Protéine M

Capsule d’acide hyaluronique C5a peptidase

Adhésion aux cellules épithéliales:

Acide lipoteichoique (cellules épithéliales orales)

Fibronectin binding proteins (cellules épithéliales orales,cellules cutanées de Langerhans)

Protéine M

Capsule d’acide hyaluronique Internalisation :

Protéine M Protéine F1 Invasion :

Capsule d’acide hyaluronique Protéine M

Invasion à travers les tissus : Hyaluronidase

Streptokinase

SpeB (cysteine protease) DNAses A-D

Toxicité systémique : Streptolysine O Streptolysine S

L’expression des facteurs de virulence du SGA est variable en fonction des conditions environnementales au cours de l’infection (température, pH, CO2,…). Pour cette raison, le SGA a à sa disposition des régulateurs transcriptionnels directs dont Mga (multiple gene activator of GAS), impliqué dans la régulation des gènes codant la protéine M et la protéase ScpA [10].

La présence du SGA dans un environnement riche en O2 à la surface de l’épithélium cutané stimule l’expression de la protéine F.L’implantaion de SGA dans les tissus sous cutanés entraine l’interaction avec les cellules dendritiques ,localisées dans l’épiderme basal via la protéine F. La multiplication dans cet environnement pauvre en O2,riche en CO2 va favoriser l’expression de la protéine M et va stimuler l’interaction de la protéine M avec les kératinocytes épidermiques [24].

1.2.5-Pouvoir pathogène :

Le SGA est un pathogène strictement humain, parfois repéré à l’état de portage oropharyngé ou cutané. Il est responsable d’infections streptococciques qui peuvent être invasives ou non invasives et d’un large spectre d’infections bénignes ou sévères qui peuvent se compliquer ultérieurement de pathologies post-infectieuses auto-immunes [23].