Cancer

Chaque année, 11 millions de nouveaux cas de cancer sont diagnostiqués dans le monde. Le cancer est l’une des causes majeures de décès, représentant 13 % de la mortalité mondiale en 2008. Le taux d’incidence du cancer dans les pays en voie de développement est presque

deux fois plus faible que celui des pays développés avec un taux de mortalité équivalent. De plus, le type de cancer le plus fréquent est différent selon la richesse du pays et le sexe de l’individu. Par exemple, dans les pays en voie de développement 30 % des cas sont des cancers liés à des infections134. D’après les projections, l’adoption de comportements à risque pour le cancer et le vieillissement de la population entrainent une augmentation de la mortalité due au cancer, qui représentera 13,1 millions de décès en 2030.

II.4.1. Présentation du cancer

Le terme « cancer » ne s’applique pas à une seule et unique maladie mais regroupe un ensemble de maladies extrêmement variées. Environ 200 types de cancers, pouvant affecter tous les tissus du corps, existent. Le cancer peut être causé par un ensemble de facteurs, aussi bien environnementaux, tels que l’exposition à des produits chimiques carcinogènes, les radiations, l’alcool, le tabac, et les affections microbiennes, que génétiques.

Malgré la diversité des cancers existants, cette maladie est caractérisée par une prolifération importante et anarchique de cellules au sein d’un tissu normal de l’organisme, formant ainsi une tumeur et menaçant la survie du tissu. Cette prolifération anarchique résulte d’une perturbation du cycle cellulaire d'une cellule initialement normale, suite à une mutation et/ou instabilité génétique des oncogènes, qui contrôlent la mitose et la différenciation cellulaire, et des gènes suppresseurs de tumeur, qui inhibent les progressions anormales de cellules135. Deux types de tumeurs existent : les tumeurs dites bénignes, qui ont une prolifération limitée restant très localisées, et les tumeurs dites malignes, qui au contraire vont proliférer rapidement et migrer vers d'autres organes, formant des métastases.

Actuellement, le diagnostic du cancer est réalisé suivant les signes cliniques variant selon le type de cancer et sa localisation, les examens biologiques pour la détection de marqueurs tumoraux libérés par les cellules cancéreuses et/ou le système immunitaire, et l’imagerie médicale pour localiser la tumeur et ses métastases. Cependant, seul un examen anatomo- pathologique des cellules cancéreuses, extraites par biopsie, permet de confirmer totalement le diagnostic du cancer. Les cancers les plus diagnostiqués sont le cancer du sein chez les femmes et le cancer des poumons et de la prostate chez les hommes.

Les traitements existants du cancer, qui sont l’ablation de la tumeur, la radiothérapie, la chimiothérapie, l’hormonothérapie et l’immunothérapie, permettent la récession complète de certains cancers, mais le développement des métastases entraine des récidives et diminue l’efficacité des traitements, c’est pourquoi il est essentiel d’effectuer un diagnostic précoce du cancer.

II.4.2. Biocapteurs pour le diagnostic et le suivi des traitements du cancer62,136_–138

La détection des biomarqueurs tumoraux est extrêmement utile pour diagnostiquer de manière précoce la maladie et suivre son évolution. Le cancer étant une maladie complexe, une pléthore de marqueurs, incluant des protéines, des enzymes, des hormones et des cellules, peuvent être analysés pour la classification de la tumeur, le diagnostic et le prognostic de la maladie (Tableau 2).

Tableau 2: Les principaux biomarqueurs tumoraux selon le type de cancer

Types de cancer Biomarqueurs

Sein Récepteur de l’œstrogène (ER), récepteur de la progestérone (PR), Antigènes de cancer (CA) tels que CA15-3, CA125, CA27.29, CEA, NY-BR-1, Gènes suppresseurs de tumeurs BRCA1, BRCA2,

Oncogène du récepteur de facteur de croissance épidermal (HER2), Protéine d’inhibition de croissance 1 (Inhibitor of growth protein 1 : ING-1 ) Ovaire CA125, CEA, Hormone Chorionique Gonadotrope (hCG),

Protéine plasmique Alpha-Foetoprotein (AFP), Gènes suppresseurs de tumeurs p53

Prostate PSA, Enzyme phosphatase acide de la protaste (PAP)

Foie AFP, CEA

Estomac CA72-4, CEA, CA19-9

Poumon Antigène de cancer immunogénique NY-ESO-1, CEA, CA19-9, Fragment de l’antigène cytokératine 19 (CYFRA21-1), Antigènes du carcinome à cellules squameuses (SCC), Enzyme enolase neuro-spécifique (NSE)

Colon et pancréas Antigènes du syndrome du cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC), CEA, CA19-9, CA24-2, p53

Leucémie Anomalies chromosomiales Mélanome Enzyme tyrosinase, NY-ESO-1 Tumeur solide Cellules tumorales circulantes

Le dysfonctionnement des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs étant impliqué dans la formation des cellules tumorales, ils peuvent être utilisés comme biomarqueurs tumoraux, c’est le cas de l’oncogène du récepteur de facteur de croissance épidermal 2, HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2), impliqué dans le cancer du sein, et du gène suppresseur de tumeur p53 qui contrôle le cycle cellulaire et l’apoptose, que l’on retrouve dans la plupart des cancers du sein, du poumon, du colon. D’autres marqueurs du type antigène, comme l’antigène carcino-embryonnaire, CEA (carcinoembryonic antigen) impliqué dans le processus d’adhésion cellulaire que l’on retrouve dans le cancer du sein, du foie, du poumon, du colon, ou l’antigène spécifique de la prostate, appelé PSA (prostate- specific antigen), et des modifications d’ADN et d’ARN ont également été suivis pour le diagnostic et le suivi de cancers.

Les biocapteurs pour la détection de ces biomarqueurs ont fait l’objet de très nombreux développements au cours des dernières années et le nombre de références bibliographiques sur le sujet est considérable135–137,139–141. La plupart de ces capteurs sont des

immunocapteurs avec des transducteurs optiques, électrochimiques et piézoélectriques142–

145

. Comme il n’existe pas un biomarqueur standard pour diagnostiquer un type de cancer ou une lignée tumorale, une détection multiparamétrique et un criblage simultané de plusieurs dizaines de marqueurs est donc nécessaire. Les immunocapteurs électrochimiques ont beaucoup contribué au développement de capteurs multiplexés144,146,147 pour la détection de protéines, de l’hybridation et/ou des mutations de l’ADN.

Deux approches ont été étudiées pour augmenter la sensibilité de la détection : l’une implique une détection en sandwich du biomarqueur entre l’électrode fonctionnalisée et un anticorps secondaire marqué par des nanoparticules et l’autre, une détection sur un réseau de microélectrodes fonctionnalisées qui permet de détecter de façon simultanée de multiples marqueurs. Zhang et al.142 proposent un multicapteur piézoélectrique utilisant comme ligands des anticorps spécifiques de plusieurs marqueurs tumoraux de différents types de cancer, l’AFP, le CEA, le PSA et le CA125. Chaque anticorps est immobilisé sur un capteur indépendant, ce qui limite les réactions croisées entre marqueurs et permet d’envisager une augmentation du nombre de marqueurs suivis afin de couvrir la plupart des cancers. Toutefois, les premiers essais de régénération indiquent qu’au-delà de trois utilisations, une diminution significative du signal généré par le multicapteur est observée, ce qui risque de limiter l’utilisation en routine de cette technique.

Malgré le développement abouti de certains biocapteurs pour le diagnostic du cancer, peu de technologies de détection sont disponibles sur le marché. Ce dernier point peut s’expliquer par un manque de compétitivité des biocapteurs avec les techniques immunochimiques classiques en termes de sensibilité et de coût. Plusieurs biocapteurs commerciaux sont malgré tout appliqués au diagnostic du cancer, tels que le Biacore™, biocapteur de type SPR utilisé pour la détection en sandwich des biomarqueurs tumoraux, et la biopuce Affymetrix GeneChip, utilisée pour le criblage et l’identification des mutations géniques cancérigènes. Depuis 2008, l’entreprise australienne HealthLinx Ltd commercialise dans certains pays un test de diagnostic précoce du cancer de l’ovaire, l’OvPlex™, qui détecte par immunochimie la présence de cinq biomarqueurs dans le sang148,149.

Récemment, Johnson & Johnson a annoncé l’évaluation clinique d’un dispositif de test sanguin pour la détection de cellules cancéreuses circulantes en vue d’une commercialisation prochaine. Ce biocapteur piège les cellules cancéreuses marquées par des aptamères thiolés, immobilisés sur des nanoparticules d’or, sur une bandelette fonctionnalisée par des aptamères biotinylés. Ainsi, en combinant la grande sélectivité et affinité des aptamères avec les propriétés optiques des nanoparticules d’or, la détection des cellules cancéreuses est validée par la présence d’une bande rouge de façon quantitative150.