continue d’Ach, les courants cationiques au travers de ces protéinées diminuent progressivement malgré la fixation d’Ach sur les deux sous unités. Bien que les récepteurs soient localisés dans la fibre musculaire et dans le système nerveux central, ils semblent constitués d’unités protéiques différentes.
Les récepteurs muscariniques possèdent une structure totalement différente des récepteurs nicotiniques. Ils sont en particulier constitués d’un seul type de sous unité d’un poids moléculaire de 51 kDa, un récepteur étant probablement constitué de plusieurs sous unités. Contrairement aux sous unités du récepteur nicotinique, la sous unité constitutive des récepteurs muscariniques comprend 7 domaines hydrophobes.
Ces deux types de récepteurs n’ont donc pas de propriétés communes si ce n’est de pouvoir fixer la même molécule. En réalité, ces deux types de récepteurs correspondent à deux familles de récepteurs différents caractérisés par leurs mécanismes de transduction du signal.
La première correspond aux récepteurs associés à un canal ionique, et pour lesquels on peut citer les récepteurs nicotiniques à l’Ach, le Récepteur GABAa et le récepteur à la glycine.
La seconde correspond à des récepteurs couplés à des protéines G membranaires, pour lesquels on peut prendre comme exemple le récepteur muscarinique ou les récepteurs alpha et beta adrénergiques.
Certains récepteurs muscariniques sont liés à des protéinée G qui activent à leur tour des canaux ioniques sans intervention d’un second messager intracellulaire. D’autres récepteurs muscarinique agissent par l’intermédiaire de l’AMPc.
Ces deux types différents de récepteurs sont en général localisés, soit au niveau d’une même synapse (synapses entre fibre pré et post ganglionnaires du système nerveux végétatif) soit plus généralement au niveau de synapses différentes.
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Figure 25 Actions des afférences nicotiniques et muscariniques sur les neurones et les synapses du néocortex. Chaque couleur correspond à un type d’action distinct listé dans l’encart en bas à droite.
Puisque nous avons présenté plus haut que les UP/DOWN states peuvent être régulés via les mAChRs, nous allons nous focaliser plus particulièrement dessus. Les mAchR jouent un rôle dominant dans la transmission des actions de l’Ach dans le cerveau, et produisent indirectement à la fois excitation et inhibition à travers la fixation à une famille unique de sous type de récepteurs. Les mAChRs sont retrouvés à la fois au niveau pré et post synaptique, et leurs effets neuronaux principaux semblent être transmis par des altérations dans les propriétés des canaux ioniques. Les mAchR présynaptiques participent à des boucles importantes de feedback qui régulent la libération d’Ach. L’Ach libéré par les terminaisons pré synaptiques peut se lier aux mAchR de la même terminaison nerveuse, ainsi activer les processus enzymatiques qui modulent la libération ultérieure de NT. Cette modulation est typiquement une inhibition ; cependant l’activation du mAChR 5 produit une augmentation de la libération. Ces autorécepteurs sont un mécanisme de régulation important pour la modulation à court terme (ms à sec) de la libération de NT.
La famille des mAchR inclut actuellement 5 membres (m1 à m5), allant de 55 à 70 kDa, et chacun de ces 5 sous type présente une architecture typique de 7 domaines transmembranaires. La plupart de cette diversité dans cette famille de récepteurs réside dans la troisième boucle intracellulaire (i3) responsable du couplage spécifique aux protéines G. Les mAChRs 1, 3, et 5 se couplent de façon prédominante aux protéines G qui
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activent l’enzyme phospholipase C. Les mAChRs 2 et 4 se couplent aux protéines G qui régulent directement les canaux K+ et Ca²+. Comme c’est le cas pour d’autres GPCRs, le domaine proche de la région N-ter de i3 est important pour la spécificité du couplage à la protéine G. Ce domaine est conservé dans m1, m3 et m5, mais il est unique dans m2 et m4. Plusieurs autres résidus importants ont aussi été identifiés couplant les protéines G, cible les résidus dans la région C-Ter de la boucle i3.Les m1, m4 et m5 sont exprimés de façon prédominante dans le système nerveux central, tandis que les m2 et m3 sont largement exprimés à la fois dans le système nerveux central et dans les tissus périphériques. La plupart des tissus et des types cellulaires expriment au moins deux sous types de mAchR.
Dans le système nerveux central les mAchR régulent un large nombre de fonctions centrales important dont la de processus cognitifs, comportementaux, sensoriels, moteurs et autonomes. De façon notable, les modifications dans les niveaux de mAChRs et leur activité sont impliquées dans la physiopathologie de plusieurs pathologies majeures du système nerveux central, comme la Maladie d’Alzheimer, la Maladie de Parkinson, la dépression et la schizophrénie. Les mAChRs périphériques transmettent l’action de l’Ach dans les tissus effecteurs qui sont innervés par les nerfs parasympathiques. Ces fonctions incluent par exemple la diminution du rythme cardiaque et l’augmentation de la contractilité du muscle lisse et la sécrétion glandulaire (majoritairement transmises par le m3).
La migraine et l’épilepsie partagent des traits communs. Les crises dans le cerveau épileptique sont générées par des dysfonctions de l’excitabilité de réseau et une hypersynchronicité des décharges neuronales. Expérimentalement, l’agoniste cholinergique Carbachol et, plus spécifiquement, les agonistes muscariniques, sont capable d’induire des décharges épileptiques dans le cerveau humain, et augmentent les décharges neuronales dans le cortex humain épileptique.
Dans les études sur la migraine, le Carbachol est utilisé pour étudier l’implication de l’ACh dans les modulations vasculaires dans les attaques de migraine. Compte tenu des résultats observés dans les études sur l’épilepsie, nous pensons qu’il pourrait être opportun d’étudier l’implication de la modulation cholinergique, et l’induction des états UP/DOWN sur tranches de cortex, dans l’hyperexcitabilité de réseau liée à la DCE.
Pour ce faire, une approche expérimentale pharmacologique sera réalisée, avec induction de DCE par injection de potassium hautement concentré dans le cortex somato-sensoriel sur tranches de cerveau de souris adulte jeune (P30 à P40), perfusées avec l’agoniste