Cadmium et risque de cancer du sein

Plusieurs études ont observé une association positive entre exposition au cadmium et risque de cancer du sein (Julin et al. 2012; Liu et al. 2015), en particulier avec les cancers du sein avec des récepteurs aux °strogènes positifs (Nagata et al. 2013).

Une récente méta-DQDO\VH D pWp SXEOLpH VXU O¶H[SRVLWLRQ alimentaire au cadmium et le risque de cancer du sein (Lin et al. 2016). Cette méta-analyse a repris les résultats de 6 études, incluant les études de Julien et al. (2012), et de Nagata et al. (2013), considérant le niveau de cadmium dans les urines (qui HVWFRQVLGpUpFRPPHXQELRPDUTXHXUGHO¶H[SRVLWLRQYLHHQWLqUH(Lauwerys et al. 1994)), et a suggéré un effet significativement plus important sur le risque de cancer du sein chez les sujets ayant un niveau élevé de cadmium GDQVOHVXULQHV&HWWHDXJPHQWDWLRQGXULVTXHQ¶DSDVpWpUHWURXYpHGDQVODPrPH méta-DQDO\VHFRQVLGpUDQWDXWUHVpWXGHVSRUWDQWVXUO¶H[SRVLWLRQDOLPHQWDLUHDXcadmium et le risque de cancer du sein. Cependant, aucune des études disponibles n¶Dconsidéré O¶pYROXWLRQDXFRXUVGXWHPSV GXSURILODOLPHQWDLUHGHVIHPPHVQLGHO¶pYROXWLRQGHODFRQWDPLQDWLRQGHVDOLPHQWVSDUOH cadmium.

À notre connaissance, Liu et al constitue la seule étude menée j FH MRXU VXU O¶H[SRVLWLRQ atmosphérique au cadmium spécifiquement et le risque de cancer du sein chez la femme (Liu et al. 2015). /HV DXWHXUV RQW HVWLPp O¶H[SRVLWLRQ DWPRVSKpULTXH KLVWRULTXH DX FDGPLXP GHV IHPPHV GH OD « California Teachers Study ªHQVHEDVDQWVXUGHVFRQFHQWUDWLRQVPRGpOLVpHVSDUO¶86(3$'DQVOHFDV des expositions les élevées au cadmium, un risque accru de cancers du sein avec des récepteurs aux °VWURJqQHVQpJDWLIVDpWpREVHUYp

1.4. &RPSOH[LWpGHO¶pWXGHGXOLHQHQWUHH[SRVLWLRQDWPRVSKpULTXHDX[GLR[LQHVHWau cadmium et risque de cancer du sein

8Q FHUWDLQ QRPEUH G¶études épidémiologiques récentes sur la pollXWLRQ GH O¶DLU RQW VXJJpUp XQH association positive avec le risque de cancer du sein (Bonner et al. 2005; Chen and Bina 2012; Nie et al. 2007; Raaschou-Nielsen et al. 2011; Wei et al. 2012). Comme évoqué dans les sections 1.2.4 et 1.3.4, quelques études ont spécifiquement porté sur le risque de cancer du sein associé à une exposition atmosphérique aux dioxines et au cadmium (Fabre et al. 2008a; Liu et al. 2015; Viel et al. 2008). /¶DEVHQFHGHFRQVHQVXVGDQVODOLWWpUDWXUHVFLHQWLILTXHV¶H[SOLTXHHQSDUWLHSDUOHVGLIILFultés et limites rencontrées dans ces études.

Des expositions en population générale difficiles à quantifier, car chroniques, souvent faibles, et variDEOHVGDQVOHWHPSVHWO¶HVSDFH

La preuve actuelle de la cancérogénicité de la TCDD et du cadmium repose principalement sur des pWXGHVSRUWDQWVXUGHVSRSXODWLRQVH[SRVpHVGDQVOHXUYLHSURIHVVLRQQHOOHRXORUVG¶DFFLGHQWVLQGXVWULHOV (IARC 2012a, 2012d). Ces résultats ne peuvent pas être extrapolés à la population générale, qui est exposée de manière chronique à de faibles niveaux de dioxines et de cadmium. Néanmoins, il a été prouvé que certains perturbateurs endocriniens agissaient à faibles doses (Skinner et al. 2011; Vandenberg et al. 2012).

Dans le cas des dioxines et du cadmium, la grande variabilité des émissions au cours des dernières décennies requiert des informations précises sur les sources émettrices pour caractériser leurs émissions au cours du temps (Nzihou et al. 2012). En plus de la variabilité temporelle des émissions, une forte variabilité spatiale de concentrations en air ambiant est observée, due à la domination des sources industrielles qui créent de forts gradients de concentration autour des sources. La caractérisation des pPLVVLRQVGHGLR[LQHVHWGHFDGPLXPHWO¶pYDOXDWLRQGHVFRQFHQWUDWLRQVVHKHXUWHQWpJDOHPHQWDXWUqV IDLEOHQRPEUHGHPHVXUHVKLVWRULTXHVGLVSRQLEOHVjO¶pPLVVLRQHWHQDLUDPELDQWTXLVRQWGHSOXV réparties de manière hétérogène dans le temps HWO¶HVSDFH.

/RUVTXHO¶RQV¶LQWpUHVVHjGHVH[SRVLWLRQVIDLEOHVVXUOHVSpULRGHVORQJXHVFODVVHUFRUUHFWHPHQWOHV sujets des études épidémiologiques devient complexe et demande la mise en place de méthodes spécifiques de quantification des expositions, pouvant fournir des estimations précises spatialement et DYHFXQHTXDOLWpFRQVWDQWHVXUODSpULRGHG¶pWXGH&HSRLQWHVWDERUGpHQGpWDLOVGDQVODVHFWLRQ

Une grande importance du timing HWGHODGXUpHG¶exposition

Les effets complexes du timing de l'exposition peuvent contribuer aux résultats non-concluants observés dans les études épidémiologiques. Une période de latence trop courte ne permet pas d'observer les effets de l'exposition sur la survenue de cancer.

Une exposition SHQGDQWOHVWDGHI°WDOHVWVXVFHSWLEOHG¶HQJHQGUHUGHVHIIHWVSDWKRORJLTXHVjO¶kJH adulte. Ainsi, l'exposition précoce aux dioxines a été associée à un retard dans l'initiation du développement du sein chez les femmes (Den Hond et al. 2002), et en particulier chez les personnes YLYDQWSUqVG¶LQFLQpUDWHXUVGHGpFKHWVHWG¶LQGXVWULHVPpWDOOXUJLTXHs (Leijs et al. 2008, 2017). Les études expérimentales ont également démontré que l'exposition prénatale aux dioxines pouvait doubler l'incidence des tumeurs mammaires chez la souris plus tard dans la vie (Fenton and Birnbaum 2015). /HVH[SRVLWLRQVD\DQWHXOLHXGDQVO¶HQIDQFHHWRXDX cours des fenêtres de sensibilité critique du sein ont également été suggérées comme étant fortement associées à un risque de cancer du sein (Bonner et al. 2005; Cohn et al. 2007; Potischman and Troisi 1999).

Certains perturbateurs endocriniens comme les dioxines ou le cadmium se caractérisent par leurs propriétés de bioaccumulation et leurs persistances dans l'environnement. Le niveau individuel d'exposition est donc également lié à l'historique résidentiel de la population.

/D SULVH HQ FRPSWH G¶XQH H[SRsition sur un temps long implique de maintenir une résolution temporelle ILQH GDQV O¶pYDOXDWLRQ GHV H[SRVLWLRQV VXU OD GXUpH GH OD SpULRGH G¶pWXGH 3OXV OH WHPSV G¶pWXGHVHUDORQJSOXVOHPDQTXHGHFRQQDLVVDQFHVVXUO¶KLVWRLUHUpVLGHQWLHOOHHWO¶H[SRVLWLRn historique pourra induire une mauvaise classification des sujets entrainant une incertitude dans les risques estimés (Basagana et al. 2013; Brody et al. 2007; Cordioli et al. 2013).

Une méconnaissance des facteurs de risques individuels

Une des limites PDMHXUHVGHVpWXGHVHVWO¶DEVHQFHGHFRQQDLVVDQFHVVXUOHVIDFWHXUVGHFRQIXVLRQV (QHIIHWORUVTX¶XQe étude épidémiologique souhaite étudier O¶DVVRFLDWLRQHQWUHun risque de développer une pathologie HWXQHH[SRVLWLRQLOHVWQpFHVVDLUHGHSUHQGUHHQFRPSWHGDQVO¶DQDO\VHGHVpOpPHQWV extérieurs pouvant biaiser l'estimation de cette association. Dans le cas du cancer du sein, les facteurs de risques connus SRXYDQWELDLVHUO¶HVWLPDWLon des associations potentielle sont nombreux et variés : antécédents familiaux IDFWHXUV KRUPRQDX[ HW UHSURGXFWLIV QRPEUH G¶HQIDQWV kJH j OD SXEHUWp allaitement, traitement hormonaux de la ménopause, etc.), tabac, surpoids ou encore le travail de nuit. /DSULVHHQFRPSWHGHFHVSDUDPqWUHVVHPEOHDWWpQXHUOHVULVTXHVREVHUYpVMXVTX¶LFL(Binachon et al. 2014; Garcia et al. 2015; Raaschou-Nielsen et al. 2011). De plus, la plupart des études précédentes manquaient d'information pour stratifier sur le statut des récepteurs hormonaux du cancer du sein (ER HW35DORUVTXLOH[LVWHGHVSUHXYHVTXHO¶Hffet des dioxines et du cadmium peut différer selon le statut de ces récepteurs hormonaux (Garcia et al. 2015; Liu et al. 2015; Raaschou-Nielsen et al. 2005).

Des expositions multiples souvent insuffisamment connues ou explorées.

$ORUVTX¶XQHJUDQGHYDULpWpGHVRXUFHVSHXYHQWpPHWWUHGHVGLR[LQHVRXGXFDGPLXP(Lohmann and Jones 1998; Pacyna et al. 2001; Pronk et al. 2013), la majorité des études publiées se concentrent sur une seule source ou un seul type de sources (Ashworth et al. 2013; Cordioli et al. 2013a; Fabre et al. 2008c). Ce choix limite l'interprétation des résultats et peut entraîner une mauvaise classification de l'exposition (Basagana et al. 2013). Le manque de données empêche souvent de considérer des co-expositions (atmosphériques et alimentaires) ou des multi-co-expositions (plusieurs polluants). Hors, G¶DXWUHVIDFWHXUVHQYLURQQHPHQWDX[VRQWVXVSHFWpHG¶DXJPHQWHU le risque de cancer du sein (produits chimiques, polluants et substances radioactives). La population générale est donc exposée de façon concomitante à plusieurs facteurs environnementaux.

Les PCB ont été également classés comme cancérogènes pour O¶+RPPH (Groupe 1) par le CIRC en 2013 et certaines associations positives statistiquement significatives ont été observées pour le cancer du sein (Aronson et al. 2000; Demers et al. 2002; Millikan et al. 2000; Moysich et al. 1998, 1999). 3OXVLHXUVDXWUHVSROOXDQWVVRQWpJDOHPHQWVXVSHFWpVG¶DXJPHQWHUOHUisque de cancer du sein, comme l'oxyde d'éthylène (Steenland et al. 2003), les phtalates (López-Carrillo et al. 2009, Chen and Chien 2014) ou encore les HAP (Gammon et al. 2002).

A la lumière de ces éléments, il apparaît que pour limiter au maximum les biais des études épidémiologiques portant sur le lien entre expositions atmosphériques aux dioxines et au cadmium et risque de cancer du sein, il conviendrait :

x '¶pWXGLHUO¶H[SRVLWLRQG¶XQHSRSXODWLRQlarge (pour obtenir une forte puissance statistique) sur une période longue (pour prendre en compte les temps de latence) ;

x 'H GLVSRVHU G¶LQIRUPDWLRQV SUpFLVHV VXU OHV VXMHWV LQFOXV GDQV O¶pWXGH : exposition professionnelle et alimentaire, histoire résidentielle au cours de la vie, information sur les facteurs de risque (génétiques, hormonaux, reproductifs et comportementaux) et données sur le niveau socio-économique ;

x '¶pYDOXHUOHVH[SRVLWLRQVDXFRXUVGHODSpULRGHG¶pWXGHDYHFXQHUpVROXWLRQVSDWLR-temporelle élevée et constante sur la période, en prenant en compte les différents types de sources G¶pPLVVLRQVDILQGHQHSDVVRXV-estimer les expositions, et si possible de prendre en compte les multi-expositions ;

x De FRPSDUHUOHVUpVXOWDWVREWHQXVDYHFGHVPHVXUHVHQDLUDPELDQWGHVPHVXUHVjO¶pPLVVLRQHW des mesures biologiques pour ainsi valider les estimations des expositions ;