C ONTEXTE DE L ’ ETUDE

La mucoviscidose est une maladie génétique causée par des mutations du gène CFTR. La large distribution d’expression du canal CFTR fait de la mucoviscidose une maladie multi organe touchant les poumons, le foie, les intestins, le pancréas, l’appareil génital et les glandes sudoripares.

Au niveau hépatique, l’absence ou le dysfonctionnement de CFTR conduit à une obstruction des canaux biliaires où s’accumule une bile contenant des acides biliaires cytotoxiques. Cela peut mener à une fibrose focale pouvant évoluer en cirrhose multilobaire. L’atteinte pulmonaire reste pourtant la principale cause de morbidité et de mortalité des patients. A ce niveau, on constate une déshydratation du liquide de surface des voies aériennes et une altération de la clairance mucociliaire. Des cycles d’infection et d’inflammation se mettent en place et induisent une dégradation progressive de l’épithélium, menant à terme, à une insuffisance respiratoire. L’inflammation chronique, peu contrôlée et renforcée par la colonisation bactérienne importante, contribue à la dégradation de cet épithélium.

Les traitements anti-inflammatoires, au premier rang desquels on trouve les glucocorticoïdes (GC), représentent un outil essentiel pour limiter les lésions pulmonaires. En France, 37,3 % des patients ont été traités, en 2015, par GC inhalés et plus de 16 % par GC oraux (Vaincre la mucoviscidose et Ined 2016). Pourtant, leur efficacité ainsi que leur rapport bénéfice/risque sont souvent discutés dans le contexte de la mucoviscidose, ce qui rend leur utilisation encore controversée. De manière intéressante, des études précédentes de notre laboratoire ont montré, qu’in vitro, les GC étaient efficaces pour réduire l’inflammation dans des cellules épithéliales bronchiques CF (Rebeyrol et al. 2012). Une meilleure compréhension de leur mode d’action dans le contexte CF est donc nécessaire. Nous nous sommes en particulier intéressés à la CBG, encore peu étudiée, et représentant un mode de régulation extracellulaire des GC permettant de cibler leurs actions anti-inflammatoires.

2. R

La CBG étant principalement produite par le foie, nous avons dans un premier temps étudié l’expression de la CBG hépatique à partir de foies issus de patients CF cirrhotiques (cir) et non-CF cir. Nous avons observé une augmentation significative de la CBG, chez les patients CF comparés aux non-CF, au niveau transcriptionnel et protéique (Figure 1 de l’article). Nous nous sommes ensuite intéressés à son taux plasmatique afin de déterminer si cette augmentation hépatique était également suivie d’une augmentation de la libération de la protéine dans le plasma. Notre étude montre que la concentration en CBG est identique entre les patients CF et non-CF (CF : 270,3 ± 64,4 nM ; non-CF : 260,2 ± 98,1 nM) (Figure 2A de l’article). Cette absence d’augmentation nous a amenés à mesurer la concentration plasmatique de l’élastase chez ces deux groupes. L’élastase est en effet capable de couper la CBG et pourrait ainsi induire sa dégradation. Nos résultats montrent une augmentation d’un facteur 2 du taux de complexe élastase/AAT chez les patients CF (186,83 ng/mL) par rapport à celui des contrôles (85,92 ng/mL) (Figure 2B de l’article).

Le site principal de l’inflammation chez les patients CF étant le poumon, nous avons voulu, dans un second temps, évaluer l’expression de la CBG au niveau pulmonaire. Aucune donnée de la littérature n’indiquait où s’exprimait la CBG pulmonaire. Nous avons donc tout d’abord déterminé le patron d’expression pulmonaire de la CBG. Nous avons trouvé que la CBG était exprimée au niveau bronchique et bronchiolaire, tandis qu’elle était indétectable au niveau alvéolaire (Figure 3 de l’article). Enfin, nous avons comparé l’expression de la CBG pulmonaire entre les patients CF et non-CF. Son expression était diminuée au niveau bronchique de 52 % et au niveau bronchiolaire de 45 % chez les patients CF (Figure 4 de l’article).

3. C

L’étude réalisée montre une augmentation de la CBG au niveau hépatique chez les patients CF, indépendamment du statut cirrhotique du patient. Au niveau plasmatique, le taux de CBG chez les patients est identique au groupe contrôle, tandis que le complexe élastase/AAT est augmenté. Notre étude suggère ainsi que la CBG serait libérée en quantité plus importante chez les patients CF, mais qu’elle serait ensuite partiellement coupée au niveau plasmatique par l’élastase.

Au niveau pulmonaire, la CBG, exprimée au niveau bronchique et bronchiolaire, est diminuée chez les patients CF. Cette diminution pourrait permettre de potentialiser les effets des GC localement. En effet, selon l’hypothèse retrouvée dans la littérature, les CBG extrahépatiques

auraient un rôle antagoniste de la CBG hépatique. Lorsque le GC entrerait dans la cellule au niveau pulmonaire, la CBG locale le recapterait et le bloquerait, l’empêchant ainsi d’exercer ses effets anti-inflammatoires. La diminution de la CBG pulmonaire chez les patients CF implique donc une diminution du blocage des GC. Cela suggère une optimisation des effets des GC au sein même des cellules des voies aériennes CF.

Nous avons montré que la concentration plasmatique de CBG était conservée, tandis que la CBG pulmonaire était diminuée chez les patients CF. Un GC de synthèse liant la CBG pourrait donc être utilisé, afin d’être transporté sur le site de l’inflammation, le poumon dans le contexte de la mucoviscidose. À ce niveau, la CBG locale étant diminuée, le GC pourrait agir plus facilement. Cette étude permet, de cette façon, de proposer la CBG comme un nouvel outil thérapeutique afin d’optimiser le traitement par GC chez les patients CF.

fphar-09-00545 June 1, 2018 Time: 13:56 # 1 ORIGINAL RESEARCH published: 05 June 2018 doi: 10.3389/fphar.2018.00545 Edited by: Sabina Passamonti, University of Trieste, Italy Reviewed by: Sandra Kraljevi ´c Paveli ´c, University of Rijeka, Croatia John M. Rimoldi, University of Mississippi, United States *Correspondence: Philippe Le Rouzic philippe.le-rouzic@inserm.fr Specialty section: This article was submitted to Drug Metabolism and Transport, a section of the journal Frontiers in Pharmacology Received: 23 March 2018 Accepted: 08 May 2018 Published: 05 June 2018 Citation: Tchoukaev A, Taytard J, Rousselet N, Rebeyrol C, Debray D, Blouquit-Laye S, Moisan M-P, Foury A, Guillot L, Corvol H, Tabary O and Le Rouzic P (2018) Opposite Expression of Hepatic and Pulmonary Corticosteroid-Binding Globulin in Cystic Fibrosis Patients. Front. Pharmacol. 9:545. doi: 10.3389/fphar.2018.00545

Opposite Expression of Hepatic and