Cône d’équilibre des flux stationnaires et utilisation de données de pentes

L’analyse de l’équilibre des flux [PRP04, OTP10] constitue une famille d’approches de modélisation reposant sur l’étude des solutionsstationnairesdes équations différentielles de flux introduites précédemment :

d~x(t)

d t = F (~x(t )) = S~f (~x(t)) (t ∈ R).

Ici, la stationnarité signifie que les quantités de réactifs sont constantes c’est à dire d xi(t )/d t =

0 pour tous les réactifs Xi. On permet toutefois aux produits de s’accumuler. Puisque la

fonction de flux ne dépend pas des produits, elle est également constante d f (~x)/dt = 0 ce qui permet de considérer plus simplement sa valeur constante qu’on appellevecteur des

ux stationnaires ~f. Pour vérifier la condition dxi(t )/d t = 0 pour chaque réactif, le vec-

teur des flux stationnaire doit nécessairement appartenir à un cône d’équilibre dont voici la définition formelle.

Définition 1.7 (Cône d’équilibre des flux). Soit S∗la matrice de stœchiométrie réduite issue de S en ne gardant que les lignes correspondant aux réactifs. On appelle cône d’équilibre des

flux l’ensemble des vecteurs de flux suivant

C =n~f ≥~0 / S∗~f =~0o. _(1.11)

La contrainte ~f ≥ ~0 correspond à notre choix de ne considérer que les réactions irré-

versibles. Ce n’est toutefois pas un facteur limitant, on peut toujours considérer le cas des réactions réversibles en introduisant deux réactions pour chacun des sens de la réaction. On remarque que S∗~f =~0 correspond à un système de contraintes linéaires pour ~f c’est pour- quoi on parle d’approches par contraintes. En ce qui concerne les produits, on remarque que si ~f est constant, alors l’équation différentielle de la loi de flux impose que les pentes

des produits sont constantes. Notons~ρ = S~f = d_{d t}~x le vecteur des pentes de toutes les es- pèces, on a donc nécessairementρi = 0 alors pour tous les réactifs. Cette dernière relation

Analyse stationnaire des flux et réfutation 37 R1 : 4E + BP− > 4EBP R2 = R1r ev : 4EBP− > 4E + BP R3 : B P − >∅ R4 : 4E + BPRN A− > BPRB A4E R5 = R4r ev : BPRN A4E− > 4E + BPRN A

R6 : 4E +Gl obal RN A− > Gl obal RN A4E R7 = R6r ev : Gl obal RN A4E− > 4E +Gl obal RN A

R8 : 4E +C ycl i nbRN A− > C ycl i nbRN A4E R9 = R8r ev : C ycl i nbRN A4E− > 4E +C ycl i nbRN A

R10 : B P R N A4E + 4G− > BPRN A4E4G R11 = R10r ev : BPRN A4E4G− > BPRN A4E + 4G

R12 : Gl obal R N A4E + 4G− > Gl obal RN A4E4G R13 = R12r ev : Gl obal RN A4E4G− > Gl obal RN A4E + 4G

R14 : C ycl i nbR N A4E + 4G− > C ycl i nbRN A4E4G R15 = R14r ev : C ycl i nbRN A4E4G− > C ycl i nbRN A4E + 4G

R16 : C ycl i nbR N A + X X − > X XC ycl i nbRN A R17 = R16r ev : X XC ycl i nbRN A− > C ycl i nbRN A + X X

R18 : X XC ycl i nbR N A + 4E− > X XC ycl i nbRN A4E R19 = R18r ev : X XC ycl i nbRN A4E− > X XC ycl i nbRN A + 4E

R20 : X XC ycl i nbR N A4E − > X XC ycl i nbRN A4E acti ve R21 : X XC ycl i nbR N A4E ac t i ve + 4G− > X XC ycl i nbRN A4E4G R22 = R21r ev : X XC ycl i nbRN A4E4G− > X XC ycl i nbRN A4E acti ve + 4G

R23 : B P R N A4E 4G− > BP + BPRN A + 4E + 4G

R24 : Gl obal R N A4E 4G− > Gl obal Pr ot +Gl obal RN A + 4E + 4G R25 : C ycl i nbR N A4E 4G− > C ycl i nb1 +C ycl i nbRN A + 4E + 4G

R26 : X XC ycl i nbR N A4E 4G− > C ycl i nb2 + X X +C ycl i nbRN A + 4E + 4G

FIGURE1.2 – Modèle de synthèse protéique à deux voies chez l’oursin. Le but de ce modèle est d’introduire le cas particulier de la synthèse de la cyclineB qui serait synthétisée par deux voies, c’est-à-dire deux mécanismes distincts. Le mécanisme de la seconde voie est inspiré de celui d’une espèce marine voisine.

Une remarque importante dans cette démarche d’étude des cas stationnaires est que le vecteur de flux ~f est désormais une constante, les méthodes reposant sur ce type de

contraintes ont l’important avantage de ne nécessiter aucune information sur les lois dy- namiques ni sur les paramètres cinétiques associés. En quelque sorte le vecteur ~f est un

résumé de toutes ces informations cinétiques et on cherche à déterminer directement ~f

plutôt que des lois et leurs paramètres. L’approche est donc essentiellement stœchiomé- trique.

1.3.2 Méthodes par contraintes reposant sur l’équilibre des flux

Ainsi, l’hypothèse de stationnarité associée à des mesures de pentes sur certaines es- pèces produites par le réseau permet de définir un espace de solutions possibles pour le vecteur des flux stationnaires ~f . Il reste à déterminer comment on exploite cet ensemble de

valeurs et il existe dans la littérature une vaste gamme de méthodes reposant sur ce système de contraintes de flux à l’équilibre. Dans cette thèse on parlera de méthodes reposant sur l’équilibre des flux. La figure 1.3 donne de nombreux exemples de méthodes reposant sur l’équilibre des flux. La méthode la plus répandue est sans conteste leux balance analy-

sis(FBA) qui consiste à déterminer un flux ~f∗optimal qui maximise une certaine fonction biologique linéaireφ (typiquement la production de biomasse). D’un point de vue informa- tique, on se ramène alors à un problème de programmation linéaire

Maximiser φ(~f) Sous les contraintes S∗~f =~0

~f ≥~0.

Une autre approche appeléeux variability analysis(FVA) consiste à déterminer les bornes possibles pour chaque flux fj parmi l’espace des flux permettant d’atteindre une certaine

valeur de biomasse B . Cela peut également être obtenu à l’aide d’un programme linéaire

Maximiser/minimiser fj

Sous les contraintes S∗~f =~0 φ(~f) = B

~f ≥~0.

Ces deux approches correspondent alors d’un point de vue informatique à la résolution de

programmes linéairespour laquelle on a développé des algorithmes très efficaces [DOW+55]. Le FBA est extrêmement utilisé en biologie des systèmes mais il a un défaut majeur : il repose sur l’hypothèse que lanature optimisela fonctionφ. Il est donc difficile de donner un sens au vecteur solution ~f∗. On préfèrera, et c’est l’esprit de cette thèse, considérer toutes les solutions possibles et en déterminer les conséquences. Le FVA est un bon exemple de ce genre d’approche qui ne repose pas sur une hypothèse d’optimisation de la nature : les bornes obtenues sont sûres compte-tenu de l’hypothèse de stationnarité et des contraintes choisies.

Analyse stationnaire des flux et réfutation 39

On peut également utiliser ces contraintes pour aboutir à des réfutations de réseau. En effet, si l’ensemble des solutions possibles déterminées par les contraintes est vide alors on peut en conclure soit qu’il n’y a pas de solutions stationnaires, soit que les données mesu- rées sont fausses, soit que le réseau de réactions n’est pas le bon. Cette approche est com- parable au FVA car on détermine qu’il n’y a aucune valeur possible pour chacun des flux.