Bases physiopathologique

La physiopathologie de la SHAG reste méconnue.Cependant plusieurs hypothèses publiées, mais aucune d’entre elles n’est certaine .

a. Etiologie

La SHAG étant une maladie spécifique à la grossesse, ce qui nous permet de déduire que la grossesse est le principal facteur étiologique. Mais, en raison de la faible incidence de la SHAG, il est difficile d'expliquer sa survenue par le seul fait de

* Exogènes :

a- un virus : mais absence de l'état prénécrotique de l'hépatite virale et absence de marqueurs viraux.

b– facteur toxique surajouté à la grossesse : trois éléments plaident en faveur de son existence :

- le début brutal

- l'absence de SHAG durant les grossesses précédentes et l'absence de récidives.

- l'existence d’autres maladies à stéatose microvacuolaire d’origine toxique comme :

* la stéatose hépatique aiguë liée à la té-Tracycline * l'hépatotoxicité aiguë du valproate de sodium

* la maladie des vomissements de la Jamaïque liée à l'hypoglycine. *Certains syndrômes de Reye liés à l'afla toxine.

Actuellement, on ne connaît pas de toxique responsable de la SHAG mais l’hypothèse de la responsabilité d'une toxine en particulier alimentaire n'est pas exclue.

* Endogènes

a- l'existence de grossesses antérieures normales et l'absence de récidives vont à l'encontre d'un facteur constitutionnel maternel. D'autre part, l'absence de cas familiaux écarte l'hypothèse d'un désordre métabolique héréditaire.

b- l'absence de guérison avant la délivrance pourrait être un argument en faveur de l'existence d'un facteur foetal et/ou pla- centaire. Mais l'examen histologique du foie des foetus morts in utéro n'a pas permis de fournir de renseignements en faveur d'une telle hypo- thèse.

- On pourrait envisager l'existence d'un facteur nutritionnel comme l'intoxication expérimentale par l'éthionine ou les régimes carencés en lysine et thréonine ou les lésions histologiques similaires observées au cours de by-bass intestinaux, on pourrait évoquer aussi un déficit en riboflavine.

Le rôle de la malnutrition paraît peu probable car l'état nutrionnel des patientes parait satisfaisant.

- Enfin, il existe des analogies clinico-biologiques entre la SHAG et la toxémie gravidique mais la stéatose manque en cas de toxémie, ce qui nous laisse dire que ce sont deux maladies différentes mais qui peuvent être associées.

b. Pathogenie

La cause de la SHAG n'est pas connue. La SHAG appartient augroupe des stéatoses microvésiculaires, avec le syndrome de Reye, les stéatoseshépatiques liés au valproate de sodium et aux tétracyclines naturelles, la maladie desvomissements de la Jamaïque, et les déficits congénitaux en enzymes du cycle del'urée (33). Ces affections ont en commun des anomalies des fonctionsmitochondriales. En fait, une stéatose microvésiculaire peut s'observer au cours denombreuses autres hépatopathies médicamenteuses, toxiques, ou virales (34). Aucunvirus n'a été identifié comme facteur favorisant la survenue de la SHAG (19). Uncas de SHAG a été observé après exposition au toluène (35).

Les graisses sont stockées principalement dans le tissuadipeux où elles subissent en permanence synthèse et dégradation (36). La lipolyseaboutit à la libération de glycérol et d'acides gras. Tous les tissus, à l'exceptiondu cerveau et des globules rouges, sont capables de dégrader les acides gras parbêta-oxydation. Celle-ci se déroule dans la matrice mitochondriale et s'effectue par uncycle de réactions oxydatives. La carnitine, qui sert de transporteur d'acides gras àtravers les membranes, permet leur entrée dans les mitochondries. La bêta-oxydationcomporte 4 étapes

déshydrogénationd'un groupement hydroxyle grâce à une 3-hydroxyacyl-CoA-déshydrogénase ;d) un clivage de l'acide cétonique par une acyl-transférase. Il apparaîtalors de l'acétyl-CoA et un acide gras activé, raccourci de 2 atomes de carbone parrapport à l'acide gras initial. Ce processus de dégradation des acides gras est reliéà la chaîne respiratoire et au cycle de Krebs (36).

Une stéatose hépatique micro- ou macrovacuolaire estobservée chez des malades ayant un déficit enzymatique congénital de la bêta-oxydationdes acides gras à chaînes moyennes et longues (37). L'association d'une SHAGrécidivante et d'un déficit de la bêta-oxydation des acides gras chez les nouveau-nésa été observée (31). Un cas de déficit en « long-chain 3-hydroxyacyl CoAdehydrogenase + (LCHAD) a été observé à l'âge de 4 mois, chez un enfantdont la mère avait été atteinte d'une SHAG et d'un syndrome HELLP à 36 semainesd'aménorrhée (30). Les deux parents étaient hétérozygotes pour le déficit enLCHAD (30). Une stéatose hépatique ou un syndrome HELLP ont également étéobservés chez plusieurs autres mères d'enfants atteints d'un déficit en LCHAD(32, 38). La bêta-oxydation des acides gras, en particulier l'activité de la LCHADsur culture de fibroblastes cutanés, a été étudiée chez 10 femmes ayant eu uneSHAG (38). Sept femmes étaient hétérozygotes pour le déficit en LCHAD et3 femmes n'avaient pas de déficit. Les 7 femmes hétérozygotes ont eu14 grossesses dont 8 compliquées d'une SHAG. Les 3 enfants testésétaient homozygotes pour le déficit en LCHAD, et 3 autres enfants sont décédésdans un tableau clinique compatible avec le diagnostic. Les deux enfants restants étaientnormaux à 18 et 24 mois. Enfin, les 4 maris testés étaienthétérozygotes (38). Deux mutations (G1528C et C1132T) ont été récemment mises enévidence sur le gène codant pour la LCHAD dans 3 familles chez lesquelles un enfantavait un déficit en LCHAD et la mère avait été atteinte d'une SHAG ou d'un syndromeHELLP (78). Ainsi, un déficit enzymatique de la bêta-oxydation chez le foetuspourrait conduire, en fin de grossesse, à une stéatose hépatique chez la mère si elleest hétérozygote pour le déficit. Il s'agit du seul exemple connu d'une maladie dufoetus pouvant conduire à une maladie de la mère durant la grossesse. Cette anomalieenzymatique pourrait donc être un facteur favorisant dans certains cas

de SHAG.Cependant, ces formes de SHAG associées à un déficit génétique de la bêta-oxydationsont probablement rares, tout au moins en France. En effet, aucune des mutationsprécédentes n'a été mise en évidence chez 14 femmes (13

d'origineeuropéenne et 1 d'origine nord-africaine) atteintes de SHAG

prouvéehistologiquement observées consécutivement à l'Hôpital Beaujon (40).

Expérimentalement, chez la souris gestante, il a été trouvéun déficit de la bêta-oxydation des acides gras à chaîne moyenne et du cycletricarboxylique (41). Toujours chez la souris femelle, il a été montré quel'administration d'oestradiol diminuait la bêta-oxydation de l'acide palmitique etl'activité du cycle de Krebs, et entraînait des modifications ultrastructurales desmitochondries (42). Ces résultats suggèrent que les hormones sexuelles pourraient,en association avec d'autres facteurs, jouer un rôle dans la survenue d'uneSHAG (42). Cependant, compte-tenu de la différence entre l'incidence de la grossesseet de la SHAG, ce rôle est probablement modeste.

Aucun cas familial, c'est-à-dire survenant à la fois chez unemère et sa fille, n'a été rapporté

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Figure : 4

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