1. Historique [11, 17, 56, 64, 67]
Le premier cas d’adénocarcinome pancréatique (AP) chez un enfant a été décrit par Todd en 1818.
En 1885, Bohn rapporte un second cas chez un nourrisson de 6 mois avec diffusion métastatique.
Tsukimoto et al. en 1973, puis Taxy en 1976 publient une revue des littératures japonaise et anglaise respectives.
En 1983, Robey et al. rapportent le plus jeune cas d’AP chez un nouveau-né de 3 semaines.
Depuis, quelques rares cas sporadiques ont été rapporté dans la littérature, décrivant l’AP chez l’enfant.
2. Epidémiologie [3, 14, 28]
Le cancer du pancréas représente 10% des cancers digestifs. C’est la cinquième cause de décès par cancer dans les pays occidentaux.
Il s’agit dans plus de 80% des cas d’un adénocarcinome pancréatique (AP).
L’incidence de l’AP à travers le monde augmente avec l’âge. Ainsi, plus de 80% des cas sont diagnostiqués entre 60 et 80 ans. Très rare avant 25 ans, il reste inhabituel chez les sujets de moins de 45 ans. L’AP est plus fréquent chez les hommes (sex-ratio de 1,5 à 2), mais cette différence s’efface avec l’âge.
35
Les pays occidentaux et les zones industrialisées sont les plus atteintes, mais aucun facteur de risque industriel spécifique n’a été individualisé jusqu’à présent.
3. Facteurs de risque [16, 32, 35, 43, 60]
3.1. Facteurs de risque endogènes a. Formes héréditaires d’AP
• Associations familiales: plusieurs travaux ont montré que le risque d’AP est plus élevé lorsqu’il existe d’autres cas familiaux.
• Gène BRCA2: ce gène dont la fonction reste mal connue, semble être un gène suppresseur de tumeur participant à la réparation de l’ADN. Les mutations du gène BRCA2 sont liées aux cancers héréditaires du sein et de l’ovaire, et des études récentes suggèrent un risque accru d’AP chez les patients porteurs de la mutation.
• FAMMM syndrome (familial atypical multiple mole melanoma): cette affection autosomique dominante prédispose les sujets atteints au mélanome malin et à l’AP. Il s’agit d’une mutation germinale du gène suppresseur de tumeur p16.
• Syndrome de Peutz-Jeghers: il s’agit d’une affection autosomique dominante associant des harmatomes gastro-intestinaux et une lentiginose cutanéo-muqueuse péri-orificielle. Le risque d’AP est élevé et d’autres cancers digestifs sont observés (gastro-intestinaux, voies biliaires). L’anomalie génétique est une mutation germinale du gène suppresseur de tumeur STK11/LKB1.
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• Syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer): l’AP a été décrit chez des malades atteints du syndrome HNPCC, mais n’en constitue pas une localisation majeure.
• Syndrome d’ataxie-télangiectasie: c’est une affection autosomique récessive caractérisée par une ataxie cérébelleuse progressive, des télangiectasies oculaires et muqueuses, un déficit de l’immunité cellulaire et humorale. L’incidence de l’AP dans les familles atteintes de ce syndrome est multipliée par deux par rapport à celle de la population générale.
b. Lésions précancéreuses pancréatiques
• TIPMP et PanIN: la majorité des AP se développe à partir de lésions précancéreuses canalaires d’évolution progressive: les tumeurs intra-canalaires papillaires et mucineuses (TIPMP) et les PanIN (pancreatic intraepithelial neoplasia). Ceci rappelle la filiation adénome-cancer du colon. Cependant, le risque évolutif varie en fonction du type d’atteinte canalaire, et il faut distinguer l’atteinte des canaux secondaires (risque de dégénérescence de 15% à 5 ans) de celle du canal principal (risque de dégénérescence de 50% à 5 ans).
• Cystadénomes mucineux: ce sont des tumeurs kystiques dont le risque de transformation maligne est de 50%.
• Tumeurs pseudo-papillaires et solides: elles présentent un double contingent liquide et solide. Elles peuvent évoluer vers la malignité et doivent être réséquées.
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c. Affections constituant une prédisposition à l’AP
• Diabète: 40 à 60% des malades atteints d’AP ont un diabète au moment du diagnostic pour deux raisons distinctes: le diabète est une manifestation paranéoplasique mais également un facteur de risque d’AP. Les facteurs associés aux troubles du métabolisme glucidique semblent jouer un rôle dans le développement de l’AP.
• Pancréatite chronique:
-Pancréatite chronique et AP: le risque de développer un AP en cas de pancréatite chronique semble corrélé à la durée d’évolution de cette dernière. Les mécanismes qui expliquent cette corrélation restent incertains: des anomalies canalaires (hyperplasie, PanIN) et des mutations du gène Ki-ras ont été décrites suggérant une séquence de carcinogenèse multi-étapes.
-Pancréatites chroniques héréditaires: par mutation du gène du trypsinogène cationique ou par mutation du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator).
d. Autres facteurs endogènes
• Cholécystectomie et gastrectomie partielles: l’existence d’antécédents de chirurgie vésiculaire ou gastrique chez les patients atteints d’AP a été décrite dans des séries rétrospectives où le tabac pouvait être un facteur confondant [68].
• Maladie de Biermer: l’incidence d’AP était significativement élevée dans une étude cohorte suédoise de 361 sujets avec maladie de
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Biermer. L’atrophie gastrique avec hypergastrinémie serait associée à des cancers gastriques et pancréatiques [12].
3.2. Facteurs de risque exogènes a. Tabac
En 1973, Wynder et al. ont publié une étude cas-témoins selon laquelle le tabagisme augmenterait le risque d’AP d’environ 70%. Il fut également mis en évidence un effet dose proportionnel au nombre de cigarettes fumées par jour [72].
Depuis ce constat précoce, de nombreuses études ont réévalué ce risque. Toutes ont montré une relation significative entre le tabac et l’AP.
La fumée de cigarette contient plusieurs milliers de substances carcinogènes potentielles. A ce jour, seule une nitrosamine [4-(méthylnitrosamino)-1(3-pyridyl)-1-butanone] a montré un rôle expérimental dans le développement de l’AP.
b. Régime alimentaire et mode de vie
-La consommation calorique semble être un facteur de risque important.
-L’exercice physique réduirait le risque d’AP surtout en cas de surcharge pondérale.
-Le rôle du café n’a pu être formellement démontré. Ce dernier serait un modificateur d’effet plus qu’un agent carcinogène.
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-Bien que l’alcool soit responsable de la plupart des pancréatites chroniques, son lien avec l’AP n’est pas établi.
c. Exposition à l’environnement
La proportion d’AP liée à l’environnement est d’environ 5%. Les principales substances incriminées sont le nickel, le chrome, les
hydrocarbures aromatiques polycycliques, les insecticides
organochlorés et la poussière de silice.
4. Anatomopathologie [9, 37, 45, 46, 63]
4.1. Macroscopie
60 à 70% des adénocarcinomes se développent dans la tête du pancréas, le reste dans le corps ou la queue.
a. Au niveau de la tête
L’adénocarcinome constitue une masse ferme, mal définie, homogène, de couleur blanc jaunâtre, avec parfois des remaniements microkystiques, exceptionnellement nécrotiques ou hémorragiques. Dans les séries chirurgicales, la taille varie entre 1,5 et 5cm avec une moyenne d’environ 3cm.
La tumeur envahit les canaux pancréatiques et les voies biliaires intra-pancréatiques, entrainant des dilatations canalaires d’amont et des lésions de pancréatite chronique obstructive. Les tumeurs évoluées envahissent l’ampoule de Vater et la paroi duodénale.
L’extension directe dans les organes de voisinage et le péritoine est le fait de cancers avancés.
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b. Au niveau du corps et de la queue
Les lésions ont généralement un diamètre plus important en raison du retard diagnostique en l’absence de retentissement biliaire.
L’extension locale concerne la rate, l’estomac, la surrénale gauche, le colon et le péritoine.
L’extension ganglionnaire se fait dans les relais lymphatiques régionaux, puis à distance dans les relais cœliaques et mésentériques supérieurs.
Les métastases à distances s’observent par ordre de fréquence dans le foie, les poumons, les surrénales, les reins, les os, le cerveau et la peau.
4.2. Histologie
La plupart des adénocarcinomes pancréatiques sont bien ou moyennement différenciés. Une même lésion peut comporter des zones bien et moyennement différenciées, exceptionnellement peu différenciées.
a. Adénocarcinome bien différencié: il est caractérisé par
-Des formations canalaires, glandulaires ou tubulaires avec parfois des projections papillaires endocanalaires.
-Des cellules éosinophiles ou claires. -Un index mitotique peu important.
b. Adénocarcinome moyennement différencié: il est caractérisé par
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-Des cellules éosinophiles. -Un index mitotique plus élevé.
c. Adénocarcinome peu différencié: rare, il est caractérisé par
-Des plages massives sans structures canalaires.
-Un stroma souvent inflammatoire, parfois nécrotique et/ou hémorragique.
-Des cellules pléomorphes sans activité sécrétoire. -Un index mitotique élevé.
-Parfois, des zones de différenciation malpighienne ou des zones anaplasiques (moins de 20% de la lésion).
d. Variantes histologiques:
L’OMS distingue dans sa dernière classification cinq variantes histologiques. Ce sont ces formes qui peuvent poser un problème de diagnostic différentiel avec une métastase. Il s’agit des:
-Carcinomes adénosquameux (3 à 4%).
-Carcinomes indifférenciés ou anaplasiques (2 à 7%). -Adénocarcinomes mucineux non kystiques (1 à 3%).
-Carcinomes mixtes exocrines et endocrines (moins de 1%).
-Autres variantes plus rares: carcinome à cellules claires, carcinome médullaire et adénocarcinome microglandulaire.
Ces variantes ont généralement un pronostic plus péjoratif que celui de l’adénocarcinome classique.
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Figure 2: Ponction sous écho-endoscopie d’une tumeur de la tête du pancréas.
A) Microbiopsies: structures glandulaires et atypies cellulaires. HES, grossissement ×20. B) Cytologie conventionnelle: atypies cellulaires. MGG, grossissement ×20. Traité de pancréatologie clinique. Paris, Flammarion, 2005: 154.
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4.3. Immunohistochimie
Il n’existe pas de marqueur spécifique de l’AP, mais certains marqueurs sont utiles pour distinguer l’adénocarcinome des lésions non carcinomateuses.
En règle générale, l’AP exprime:
-Les mucines: MUC1, MUC3, MUC5/6, ainsi que d’autres mucines: CA19-9, Du-Pan2, Span1, CA125, TAG72 et ACE.
-Les cytokératines 7, 8, 18, 19 et dans 50% des cas la cytokératine 4. La vimentine et les marqueurs endocrines sont négatifs.
Sur pièce opératoire, ces marqueurs ont un intérêt limité car les problèmes de diagnostic différentiel sont rares.
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Figure 3: Immunodétection de MUC1 avec l’anticorps H23. A) Microbiopsies:
surexpression de MUC1, caractéristique d’une transformation maligne de cellules épithéliales, grossissement ×20. B) Cytologie monocouche: mêmes caractéristiques, grossissement ×40. Traité de pancréatologie clinique. Paris, Flammarion, 2005: 154.
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5. Diagnostic positif [15, 38, 40, 48, 50, 51, 62]
5.1. Circonstances de découverte a. Syndrome douloureux
C’est la manifestation la plus fréquente quelle que soit la localisation de la tumeur.
Dans sa forme typique, la douleur réalise le syndrome pancréatico-solaire de Chauffard, de siège sus-ombilical et épigastrique, à irradiation transversale ou transfixiante.
Les douleurs d’abord peu intenses et espacées s’accentuent et se rapprochent pour aboutir à des crises paroxystiques sévères, imposant souvent des attitudes antalgiques (antéflexion, chien de fusil).
Cette symptomatologie n’est pas toujours aussi évocatrice et peut apparaitre sous forme de douleurs vagues et erratiques, laissant planer le doute quant à leur organicité. Elles peuvent notamment simuler une colopathie fonctionnelle ou un syndrome dyspeptique.
b. Amaigrissement
C’est l’élément déterminant. Il est important mais pas toujours précoce. A la période d’état, amaigrissement, asthénie, et anorexie sont constants.
c. Ictère
C’est le signe essentiel des tumeurs céphaliques.
Il est typiquement rétentionnel, d’installation insidieuse, d’évolution continue sans rémission. Il est intense à la phase d’état (vert bouteille),
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s’accompagne de selles décolorées (couleur mastic), d’urines foncées (couleur brun acajou), de prurit (précède parfois l’ictère), de troubles digestifs et parfois de stéatorrhée.
d. Autres manifestations
-Apparition d’un diabète récent ou décompensation d’un diabète ancien.
-Poussée de pancréatite aigue.
-Thrombophlébite: dans le cadre du syndrome paranéoplasique, mais peut aussi relever d’une compression de l’axe veineux porto-mésentérique.
-Syndrome de Weber-Christian: cytostéatonécrose sous-cutanée réalisant, dans sa forme typique, une panniculite nodulaire fébrile non suppurée siégeant le plus souvent au niveau des membres inférieurs.
e. Découverte à l’examen clinique de:
-Masse épigastrique fixée latéralement, soulevée par les battements aortiques avec un souffle abdominal.
-Grosse vésicule biliaire perçue sous forme d’une tuméfaction ovoïde, lisse, indolore, élastique, dont on palpe le pôle inférieur arrondi et mobile dans l’hypochondre droit avec les mouvements respiratoires (loi de Courvoisier-Terrier).
-Hépatomégalie en rapport avec la cholestase (lisse) ou métastatique (irrégulière).
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Tableau 1: Fréquence des signes cliniques au moment du diagnostic de
l’adénocarcinome pancréatique.
Symptômes Fréquence au moment du diagnostic (%) Douleur abdominale Amaigrissement Ictère Asthénie Anorexie, nausées Diabète Vomissements Diarrhée Constipation Thrombophlébite Dépression Pancréatite aigue 60-80 50-80 40-80 37 63 48 5-12 32 16 8 8 3-9
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5.2. Eléments du diagnostic a. Biologie
• Signes non spécifiques: ils n’ont pas d’intérêt diagnostique mais peuvent:
-Confirmer une cholestase ictérique pour les cancers de la tête du pancréas.
-Révéler un diabète, une cytolyse modérée et plus rarement un syndrome inflammatoire.
• Marqueurs tumoraux: leur apport est décevant car ils ne sont ni très sensibles ni spécifiques de l’AP.
Tableau 2: Sensibilité et spécificité des marqueurs tumoraux dans
l’adénocarcinome pancréatique.
Marqueurs Seuil Sensibilité (%) Spécificité (%)
CA19-9 37UI/ml 75UI/ml 83 78 80 90 ACE 5ng/ml 50ng/ml 58 40 65 80 b. Imagerie
Elle a un triple but: le diagnostic positif de masse pancréatique (aspect, situation, taille), la confirmation de sa nature (adénocarcinome) et la réalisation du bilan d’extension pré-thérapeutique.
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• Echographie
C’est l’examen de première intention dans l’exploration d’un syndrome douloureux, d’un ictère ou d’une masse abdominale.
Elle a une bonne valeur discriminante pour les tumeurs de plus de 2cm de diamètre. En dessous de cette taille, sa sensibilité est inférieure à 50%.
L’AP se présente typiquement comme une formation hypo-échogène, à limites flous, déformant ou non les contours de la glande. Il faut savoir évoquer le diagnostic devant des signes indirects: -Dilatation des voies biliaires intra et extra-hépatiques.
-Dilatation du canal de Wirsung.
-Thrombose veineuse dans le système porto-mésentérique (écho-doppler).
• Scanographie
C’est l’examen de référence pour la mise en évidence d’un syndrome tumoral pancréatique.
L’AP se traduit par une masse généralement hypodense, irrégulière, mal limitée, prenant le contraste, associée ou non à une dilatation canalaire.
Là aussi, il faut être attentif aux signes indirects: -Atrophie parenchymateuse en amont de la tumeur.
-Dilatation du canal pancréatique ou de la voie biliaire principale. -Thrombose vasculaire.
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Avec les scanographies de nouvelle génération (spiralées et multicoupes), le seuil de discrimination a atteint 10 à 20mm. Ceci permet un diagnostic plus précoce, c’est-à-dire à un stade ou la tumeur est résécable.
La scanographie permet en outre une bonne évaluation de l’extension locorégionale et à distance.
• Imagerie par résonance magnétique (IRM)
Elle trouve son intérêt dans les petites tumeurs.
Son principal avantage est de pouvoir associer à l’imagerie parenchymateuse une imagerie spécifique des canaux biliaires et pancréatiques ainsi qu’une imagerie vasculaire.
• Echo-endoscopie
C’est l’examen le plus précis pour visualiser les petites tumeurs, en particulier au niveau du confluant bilio-pancréatique (tumeurs péri-ampullaires).
Elle objective une masse hypo-échogène, hétérogène, irrégulière et infiltrante.
Le principal intérêt de l’écho-endoscopie réside dans la possibilité de réaliser une ponction-biopsie dirigée.
• Cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE)
Elle a actuellement moins d’indications à visée diagnostique, sauf si les autres examens sont douteux.
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Elle permet de confirmer la nature néoplasique d’une sténose biliaire et sa localisation intra-pancréatique.
Du suc pancréatique peut être prélevé pour étude cytologique et/ou analyse des marqueurs moléculaires.
Actuellement, la CPRE a surtout un intérêt thérapeutique pour la mise en place d’une endoprothèse biliaire.
• Cholangiopancréatographie par résonance magnétique (CP-IRM) Elle permet d’obtenir des images précises des canaux biliaires et pancréatiques, et d’objectiver des sténoses éventuelles.
• Ponction guidée de la masse pancréatique
C’est le seul moyen de diagnostic histologique chez les malades non opérables.
Elle permet d’obtenir du matériel cellulaire fiable, mais aussi tissulaire avec de véritables microbiopsies.
Cet examen est très performant, permettant le diagnostic de certitude dans plus de 85% des cas, avec une morbidité n’excédant pas les 3% et une mortalité nulle.
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Figure 4: Coupe scanographique d’un adénocarcinome pancréatique de 18mm
de diamètre de l’isthme du pancréas. Traité de pancréatologie clinique. Paris, Flammarion, 2005: 164.
Figure 5: Image écho-endoscopique d’un adénocarcinome du pancréas
mesurant 16mm de diamètre. Traité de pancréatologie clinique. Paris, Flammarion, 2005: 164.
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6. Bilan d’extension [41, 55, 59, 63, 71, 73]
L’inventaire pré-thérapeutique de l’AP a trois objectifs:
-Sélectionner les malades pouvant bénéficier d’une exérèse à visée curative.
-Aider au choix entre chirurgie et traitement endoscopique chez les malades ne pouvant relever que d’un traitement palliatif.
-Permettre une évaluation précise des traitements anti-tumoraux (chimiothérapie et radiothérapie).
Les examens d’imagerie utilisables dans le bilan d’extension sont l’échographie, la scanographie, l’IRM, l’écho-endoscopie,
l’artériographie, le transit œso-gastro-duodénal et plus récemment la tomographie à émission de positons (TEP).
=>Stadification tumorale:
Elle suit la classification pTNM de 2002. • Pour le T (extension tumorale):
Tis: carcinome in situ.
T1: tumeur limitée au pancréas, de moins de 2cm.
T2: tumeur envahissant par contiguïté le duodénum, les voies biliaires ou le tissu péri-pancréatique.
T3: tumeur s’étendant au-delà du pancréas, sans envahir l’axe cœliaque ou l’artère mésentérique supérieure.
T4: tumeur envahissant l’axe cœliaque ou l’artère mésentérique supérieure.
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• Pour le N (nodes ou ganglions): N0: pas de ganglion envahi.
N1: présence de ganglions envahis. • Pour le M (métastases):
M0: pas de métastase.
M1: présence de métastase à distance. MX: statut métastatique inconnu.
7. Traitement
7.1. Traitement chirurgical à visée curative [6, 7, 10, 23, 33] Le traitement chirurgical constitue le seul espoir de guérison, mais
seuls 10 à 20% des patients ont une tumeur résécable au moment du diagnostic.
Les contre-indications à l’exérèse sont liées à l’extension locorégionale de la maladie, à sa diffusion métastatique, à l’état général du patient et à l’existence de pathologies associées.
La morbidité des résections a nettement diminué depuis 20 ans, avec une mortalité opératoire aujourd’hui inférieure à 5%.
Les lésions situées à droite de l’axe mésentérico-porte sont traitées par duodéno-pancréatectomie céphalique (DPC). Les principales variantes de cette intervention concernent la réalisation d’une antrectomie ou la préservation de l’estomac et du pylore; mais aussi les modalités de traitement de la tranche pancréatique isthmique qui
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peut être abouchée dans la face postérieure de l’estomac (anastomose gastrique) ou dans le jéjunum (anastomose pancréatico-jéjunale).
Les tumeurs situées à gauche de l’axe mésentérico-porte justifient une spléno-pancréatectomie gauche (SPG). La splénectomie s’explique par la nécessité d’un curage complet du réseau lymphatique de drainage, situé autour de l’artère splénique et de ses branches de division dans le hile splénique. Le traitement de la tranche pancréatique isthmique après SPG consiste en son obturation. La splénectomie justifie la réalisation systématique d’une vaccination anti-pneumococcique et, pour certains auteurs, anti-méningococcique et anti-Haemophilus.
7.2. Chimiothérapie et radiothérapie [27, 36, 42, 54, 69] a. Traitement complémentaire à la chirurgie
L’intérêt d’une radiothérapie néo-adjuvante isolée n’a jamais été démontré. D’autre part, la radiothérapie externe conventionnelle utilisée seule en postopératoire n’a pas d’effet significatif sur la survie.
• Radio-chimiothérapie néo-adjuvante
Son principe est de traiter la tumeur avant toute manipulation chirurgicale, dans le but théorique de diminuer l’essaimage per-opératoire. Dans certaines études, elle a aussi pour but de réduire la
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taille tumorale, permettant la résection de volumineuses tumeurs initialement inextirpables.
La chimiothérapie concomitante vise à améliorer les résultats de la radiothérapie en utilisant des agents radio-sensibilisants et à agir sur la maladie micrométastatique. Le 5-fluoro-uracil (5-FU), le cisplatine, les taxanes et la gemcitabine sont les médicaments les plus étudiés. • Radio-chimiothérapie adjuvante
Elle est couramment utilisée aux Etats-Unis, bien qu’elle ne puisse être considérée comme un standard. En effet, une récente méta-analyse n’a pas démontré l’efficacité de la radio-chimiothérapie adjuvante face à la chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU-acide folinique.
L’amélioration du schéma de radio-chimiothérapie, en cours d’évaluation, pourrait permettre de démontrer sa valeur thérapeutique. En attendant, ce type de traitement n’est pas indiqué en routine.
• Chimiothérapie adjuvante systémique
L’essai multicentrique européen ESPAC-1, le plus large réalisé à ce jour, mené chez 289 patients traités par duodéno-pancréatectomie, suggère l’efficacité de la chimiothérapie par 5-FU-acide folinique. La survie à cinq ans étant de 21% après chimiothérapie versus 8% en son absence [49].
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b. Traitement des formes localement avancées
• Traitements séquentiels
Leurs résultats ne sont pas négligeables en termes d’efficacité, au prix cependant d’une toxicité importante et d’un retentissement notable sur la qualité de vie des patients.
Dans un essai réalisé par l’EORTC, trois cures de chimiothérapie précédaient la radiothérapie qui était suivie de trois nouvelles cures en cas de bonne réponse et tolérance. Ce schéma a permis d’obtenir 30% de réponse avec une médiane de survie supérieure à un an [70].
• Traitements concomitants
La radio-chimiothérapie concomitante reste la référence dans les cancers du pancréas localement avancés. Le schéma de base utilise le 5-FU, mais la gemcitabine devrait bientôt être reconnue dans cette indication.
c. Traitement des formes métastatiques
En dehors des situations très avancées et/ou avec dégradation majeure de l’état général, la plupart des études a clairement justifié la proposition d’une chimiothérapie aux patients ayant des métastases de cancer du pancréas.
La monochimiothérapie par gemcitabine reste la référence, même si des schémas combinés plus puissants mais plus toxiques tels que la combinaison gemcitabine-oxaliplatine peuvent être envisagés. La