Aspect physiopathologique du diabète de type 2

Les anomalies siègent à la fois sur l’insulinosécrétion et sur l’action cellulaire de l’hormone avec insulinorésistance. Au début de la maladie, la sécrétion de l’insuline par les cellules β est conservée avec une résistance à l’action de l’insuline. De cette résistance résulte une diminution de l’entrée du glucose dans la cellule musculaire et un défaut de stockage du glucose qui contribuent, d’une manière notable dans la genèse de l’hyperglycémie.

I.4.2.1. La résistance à l’action de l’insuline

La résistance à l’action de l’insuline est constante chez les sujets diabétiques de type 2, elle est spécifique de l’état diabétique et indépendamment donc du statut pondéral du patient ^[11,13]. Les mécanismes cellulaires de l’insulinorésistance s’opèrent au niveau du pré-récepteur, du récepteur et du post récepteur.

En effet il peut y avoir :

 Une anomalie de la liaison de l’insuline à son récepteur, par un phénomène d’internalisation du récepteur ou down regulation, venant de l’hyperinsulinisme chronique;

 Une anomalie de la transduction du signal insulinique liée à la diminution de l’activité de la tyrosine-kinase du récepteur à l’insuline dans le tissu adipeux, le muscle et le foie de sujet diabétiques de type 2 ^{[11 ,14]} ; ou encore  Une anomalie des systèmes effecteurs liés au transport du glucose au sein

des tissus adipeux ^[11] et en particulier dans le muscle squelettique ^[11,12]. Cette anomalie touche la synthèse, la translocation et le fonctionnement de ces transporteurs. Il s’agit du GLUT 1 (vaisseaux sanguins et barrière hématoméningée), du GLUT 2 (foie, intestin, rein et cellules β pancréatiques), du GLUT 3 (dans les neurones), du GLUT 4 (tissu adipeux et muscle) et du GLUT 5.

La dyslipidémie du diabétique de type 2 : profil lipidique et évaluation du traitement hypolipemiant.

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Les protéines de l’inflammation, notamment les cytokines et certaines hormones telle la résistine, sécrétées par le tissu adipeux viscéral contribuent également à l’insulinorésistance. La diminution de la sensibilité à l’insuline a de surcroît un support métabolique notamment l’augmentation de la masse grasse qui s’accompagne d’une lipolyse accrue. Il en résulte une élévation des acides gras libres circulant dont l’oxydation par le muscle réduit l’utilisation périphérique du glucose [15]

. La lipolyse périphérique importante qui caractérise le diabète de type 2, associe l’hydrolyse locale des triglycérides de réserves et aboutit à l’afflux d’acides gras libres au niveau du muscle ^[12]. La surexpression du gène du TNF-α (tumor necrosis factor) majore l’afflux des acides gras dans le muscle et réduit l’insulinosensibilité musculaire. Ainsi, cette diminution d’utilisation périphérique du glucose liée à l’augmentation des acides gras libres, dont l’oxydation fournit du NADH et de l’acétylCo-A, dans le muscle contribue à l’augmentation de la glycémie. Au début du diabète de type 2, l’insulinorésistance provoque une surproduction compensatoire d’insuline par les cellules β et ainsi se définit comme étant la nécessité d’un excès d’insuline pour obtenir une réponse à l’hormone quantitativement normale.

I.4.2.2. Le déficit insulinosécrétoire

La résistance à l’action de l’insuline ne suffit pas à elle seule à expliquer l’apparition d’un diabète de type 2. En effet, après une surproduction compensatoire d’insuline avec le temps apparaissent des anomalies plus ou moins sévères de l’insulinosécrétion que ce soit sur le plan qualitatif ou quantitatif [16]

.

Le diabète de type 2 se caractérise par la perte de la phase précoce de la sécrétion insulinique en réponse au glucose, par la perte du caractère pulsatile de la sécrétion d’insuline et par l’augmentation du pourcentage de pro-insuline circulante dans le plasma, dix fois moins active que l’insuline ^[11].

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a. Anomalie de la cinétique de l’insulinosécrétion

Chez les patient atteints de diabète de type 2, il a été décrit une disparition de la phase précoce de l’insulinosécrétion dès que la glycémie à jeun dépasse 1,15 g/l [17, 18]. Cette anomalie est présente tôt au cours de la maladie, intolérance au glucose et chez les parents au premier degré de diabète de type 2 encore normoglycémiques ^[18].

b. Perte de la pulsatilité de l’insulinosécrétion

En effet, la sécrétion de l’insuline se caractérise par 2 types d’oscillations. D’une part des oscillations rapides de faible amplitude qui surviennent toutes les 10 à 15 minutes à l’état basal et d’autre part, des oscillations plus lentes survenant toutes les 150 à 180 minutes ^{[3, 19]}. Alors que ces dernières sont déterminées par la boucle de rétrocontrôle qui relie le glucose à la sécrétion d’insuline, les premières sont probablement commandées par un pace maker intra-pancréatique puisqu’elles sont observées même dans les îlots de Langerhans isolés perfusés ^[19].

Il a été observé chez le diabétique de type 2 que lorsque la glycémie basale est supérieurs à 2 g/L, les oscillations rapides disparaissent et les oscillations lentes sont moins ample ^[3].

c. Anomalies qualitatives de l’insulinosécrétion

Qu’ils soient de poids normal ou obèses, les patients atteints de diabète de type 2 ont une insulinopénie franche à l’état basal et après charge en glucose. Il existe une sécrétion anormale de pro-insuline et de peptides immatures, comme la pro-insuline inactive (86 acides aminés alors que l’insuline n’en a que 51) clivée en 32-33, qui représentent 60% des peptides sécrétés par la cellule β contre 20 à 30% chez les témoins ^[20]. Cette sécrétion excessive de prohormones est précoce puisqu’elle a été observée dans l’intolérance au glucose ^[3,18] et dans le diabète gestationnel ^[18]. Elle semble spécifique du diabète de type 2, car elle est absente dans les états

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d’insulinorésistance primitive avec hyperinsulinémie réactionnelle comme l’obésité ou les troubles de la glycorégulation des hépatopathies.

d. Autres anomalies

Parmi les autres phénomènes physiologiques qui touchent l’insulinosécrétion, on inclut :

 Les anomalies atteignant la cellule β des îlots de Langerhans. En effet, dans le diabète de type 2 on observe une réduction de la masse cellulaire, ne dépassant pas 50%, pancréatique avec toutes les répercutions sur l’insulinosécrétion ;

 La co-sécrétion pancréatique de l’insuline avec l’amyline qui est une protéine susceptible d’avoir des effets délétères sur l’insulinosécrétion par l’intermédiaire de dépôts amyloïdes ;

 Le rôle non négligeable des enzymes de la glycolyse (glycokinase, pyruvate déshydrogénase, pyruvate carboxylase) dans le contrôle et la régulation de l’insulinosécrétion ;

 Il ne faut pas oublier également la notion de glucotoxicité et lipidotoxicité intra-cellulaire. En effet, l’hyperglycémie chronique aggrave l’insulinorésistance et accroît le défaut d’insulinosécrétion.