« Évolution de la réorganisation de la connectivité fonctionnelle cérébrale dans la maladie d'Alzheimer : rôle de l'âge d'apparition des symptômes »
Lauréline Duprat1,3,6, Mathieu Ceccaldi2,3, Jonathan Wirsich1,6, Arnaud Le-Troter1,6, Natalina
Gour1,2,3, Ben Ridley1,6, Mira Didic2,3, Anne Laure Aziz3, Lejla Koric3, Claude Gueriot2,3, Rafaelle
Bernard4, José Boucraut 5, Maxime Guye1,6, Olivier Felician2,3, Jean-Philippe Ranjeva1,6.
1 Aix-Marseille Université, CNRS, CRMBM UMR 7339, Marseille 2 Aix-Marseille Université, Inserm, INS UMR 1106, Marseille
3 APHM, Service de Neurologie et de Neuropsychologie & CMRR PACA Ouest, Hôpital de la Timone, Marseille
4 AP-HM, Département de Génétique Médicale, Hôpital de la Timone, Marseille
5 AP-HM, Laboratoire d’Immunologie et d’Immunopathologie, Hôpital de la Conception, Marseille
Résumé
Introduction : L’objectif de cette étude était de comparer, sur une période de 18 mois, l’atrophie corticale et les modifications de la connectivité fonctionnelle (CF) entre des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer à début précoce (MADP) et à début tardif (MADT). Méthode : 23 patient avec une MADT, 16 patients avec une MADP, et 15 contrôles ont passés une MRI 3T (structurale et IRM fonctionnelle de repos) à l’inclusion et après un intervalle de 18 mois. Les variations intra-groupes et inter-groupes de l’atrophie corticale et de la réorganisation de la CF (indice de réorganisation des hubs pour l’efficience globale, locale et le degré) ont été déterminées aux deux temps (SPM12, Brainwaver). Résultats : A l’inclusion les patients avec une MADT ont une atrophie corticale plus importante au niveau du lobe temporal droit que les patients du groupe MADP. A l’inverse, au terme du suivi, les patients atteints d’une MADP ont une atrophie corticale plus marquée par rapport au groupe MADT dans les structures latérales et médianes postérieures, ainsi que les régions préfrontales. Comparativement au groupe MADT, l’atrophie corticale est plus évolutive sur les 18 mois chez les formes de MADP au niveau du cortex frontal gauche, de la jonction temporo-pariétal droite et du gyrus cingulaire postérieur droit. En termes de CF, les patients avec une MADP ont un indice de réorganisation de l’efficience locale plus important que les patients du groupe MADT, tandis que le groupe MADT a une réorganisation du degré plus sévère. Par comparaison aux patients du groupe MADT, les patients atteints d’une MADP ont une évolution péjorative sur 18 mois des indices de réorganisation de l’efficience globale et du degré, suggérant un impact plus rapide de la progression de la maladie sur la réorganisation fonctionnelle cérébrale de ces patients. Conclusion : En fonction de l’âge de début des symptômes de la MA, les patients ont différents profils évolutifs d’atrophie corticale et de réorganisation de la CF ce qui peut refléter différentes progressions des processus physiopathologiques de la maladie ou différents mécanismes d’adaptation cérébrale face à ceux-ci.
Introduction
Le concept de maladie d’Alzheimer à début précoce (MADP) fait référence à une forme de MA dont les premiers symptômes apparaissent avant l’âge de 65 ans. Les MADP ont depuis longtemps été opposées aux formes tardives classiques (maladie d’Alzheimer à début tardif (MADT)), malgré des critères diagnostiques identiques (McKhann et al. 1984) du fait d’une même signature anatomopathologique. Cependant, alors qu’elles se rapportent à une même entité, de nombreux travaux rapportent des différences cliniques et de neuroimageries en fonction de l’âge de début des symptômes de la MA. Au niveau clinique, les patients avec une MADP ont souvent une atteinte cognitive multi-domaines touchant les fonctions non mnésiques tel que le langage, les fonctions exécutives et visuospatiales, alors que les patients avec une MADT ont un trouble mnésique prédominant et précoce avant l’altération d’autres domaines cognitifs (Binetti et al. 1993 ; Jacobs et al. 1994 ; Koss et al. 1996 ; Imamura et al. 1998 ; Kalpouzos et al. 2005 ; Smits et al. 2012). En cohérence avec ces observations cliniques, les travaux de neuroimagerie rapportent une atteinte structurale, métabolique et de perfusion plus marquée dans les régions néocorticales des formes à début précoce, alors que l’atrophie corticale et les altérations métaboliques prédominent au niveau des structures temporales internes dans les formes à début tardive (Kemp et al. 2003 ; G. Frisoni et al. 2005 ; Kalpouzos et al. 2005 ; Kim et al. 2005 ; G. B. Frisoni et al. 2007 ; Canu et al. 2012 ; Rik Ossenkoppele et al. 2012 ; Gour et al. 2014 ; Aziz et al. 2017). Enfin les MADP ont été associées à une plus brève durée d’évolution, posant la question d’une sévérité plus importante des processus anatomopathologiques (Koss et al. 1996).
La connectivité fonctionnelle (CF) permet l’étude des réseaux cérébraux à large échelle et de leurs interactions, apportant ainsi des éléments de compréhension du (dys)fonctionnement cérébral. La majorité des travaux antérieurs étudiant la réorganisation de la connectivité fonctionnelle dans la MA se sont focalisés sur la variations de la CF au sein de réseaux prédéfinis. Ils rapportent une altération de la CF du réseau par défaut mais également de réseaux spécifiques d’une action (Sorg et al. 2009 ; Gour et al. 2011 ; Agosta et al. 2012 ; Brier et al. 2012 ; Gour et al. 2014 ; Lehmann et al. 2015). Récemment un modèle d’atteinte en cascade de plusieurs sous-systèmes du réseau par défaut durant le spectre évolutif de la MA a été proposé, décrivant les changements de la CF de la phase préclinique à
la démence (Jones et al. 2016). De plus, l’utilisation de la tomodensitométrie par émission de positons (TEP) s’est récemment étendue d’une analyse fonctionnelle à une analyse permettant une mesure directe des dépôts amyloïde et de Tau in vivo (R. Ossenkoppele et al. 2015a ; Schwarz et al. 2016). Le réseau par défaut a été montré atteint avant la présence mesurable des plaques amyloïdes et apparait comme initiateur de l’altération en cascade de la CF durant l’évolution de la MA (Jones et al. 2016). En associant ces différents biomarqueurs, des études récentes de la réorganisation de la CF ont montrées chez des sujets âgés sains que Tau et Aβ ont une relation inverse avec les régions à haute CF (dites « hub »). En effet Tau tend à être localisé dans des régions hypoconnectées et aβ plutôt dans des régions hyperconnectées. Par ailleurs et malgré leurs différents effets sur la CF, les accumulations de Tau et aβ apparaissent également liées et intégrées dans un processus interdépendant qui pourrait être impliqué dans la réorganisation de la CF dans la MA (Sepulcre et al. 2017 ; Schultz et al. 2017).
Des travaux transversaux en IRM fonctionnelle (IRMf) de repos ont distingués différents profils de connectivité entre des patients atteints d’une MADP et d’une MADT (Gour et al. 2014 ; Adriaanse et al. 2014 ; Canu et al. 2014). Dans une étude de notre groupe, une diminution de la CF dans le réseau par défaut a été montrée chez les deux groupes de patients par rapport aux témoins. Cependant les patients du groupe MADP avaient une diminution de la CF dans le réseau exécutif dorso-latéral-préfrontal et une augmentation de la CF dans le réseau temporal antérieur. Le profil inverse a été trouvé chez les patients du groupe MADT. De plus les modifications de connectivité dans le réseau temporal antérieur et exécutif dorso-latéral- préfrontal corrélaient respectivement avec les performances mnésiques et exécutives, suggérant qu’une augmentation de la CF serait un mécanisme compensatoire (Gour et al. 2014). Une autre étude retrouve également une altération de la CF chez les patients avec une MADP par rapport à des MADT dans le réseau par défaut, ainsi que les réseaux auditif, sensorimoteur, et visuel dorsal (Aziz et al. 2017). Une analyse par la théorie des graphes sur des données d’IRM fonctionnelle de repos entre un groupe de MADP et MADT a retrouvé une diminution significative des efficiences locale, globale, du cluster, et une plus haute assortativité (mesure de l’association entre un nœud et les autres nœuds du réseau) du réseau fonctionnel cérébral des patients avec une MADT comparé à des témoins appareillés en âge. A l’inverse les patients du groupe MADP étaient caractérisés par une augmentation
significative de la hiérarchie et une baisse de l’assortativité par rapport à leurs témoins (Canu et al. 2014).
A ce jour, seulement deux études ont comparé les profils évolutifs d’atrophie cérébrale entre des patients avec une MADP et MADT (Cho et al. 2013 ; Migliaccio et al. 2015). A notre connaissance, les différences d’évolution des profils de CF dans les deux sous-types de MA en fonction de l’âge de début des symptômes n’ont pas été évaluées. Ainsi, l’objectif de cette étude est de comparer les profils évolutifs sur 18 mois de l’épaisseur corticale et de la topologie de la CF à partir de séquences structurales et fonctionnelles de repos en IRM chez des patients atteints d’une MADP et d’une MADT, afin d’améliorer notre compréhension de ces deux sous types de MA.
Matériel et méthode
Ce projet est issu du protocole national Adage (PHRC 2008-A01213-52). Les patients ont été recrutés dans le service de Neurologie et Neuropsychologie du CHU de la Timone à Marseille. Un consentement éclairé a été recueillis pour tous les participants (patients et témoins).
Les critères d’inclusion clinique étaient l’existence d’une forme sporadique typique de MA avec un trouble prédominant de la mémoire épisodique, correspondant aux critères diagnostiques NINCDS-ADRDA probables de MA ((National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's disease and Related Disorders Association criteria). En parallèle il était nécessaire d’avoir : un haut niveau de preuve d’un processus physiopathologique de MA sur les biomarqueurs du LCR, défini par un indice amyloïde et tau (IATI) <0,8 et P-Tau>60. (une combinaison optimale des biomaqueurs du LCR de MA prédit une MA avec une spécificité de 95% et une sensibilité de 85%) ; un aidant fiable ; un stade modéré de démence (CDR 1 Dementia clinical scale) (Morris 1993) ; un début des symptômes entre 1 et 5 ans avant l’inclusion ; une absence d’histoire personnelle de troubles neurologiques autres ou psychiatriques et de notion d’atteinte familiale de MA suggérant une forme autosomique dominante ; une absence d’anomalies spécifiques à l’IRM de type accident vasculaire cérébral, plus d’une lacune ischémique, ou présence d’une leucopathie
vasculaire supérieure au grade 2 de Fazekas (Fazekas et al. 1987)). Le but principal de l’étude étant de montrer l’impact de l’âge sur les profils cliniques et en imagerie, les formes atypiques de MA (avec une atteinte prédominante des fonctions néocorticales) n’ont donc pas été inclues. Les patients ont ensuite été séparés en deux groupes – MADP et MADT – selon l’âge de début des symptômes cliniques, avec une limite fixée à 65 ans.
Des sujets contrôles, libres de pathologie neurologique, d’anomalie vasculaire à l’IRM cérébrale et sans plainte cognitive, ont également été inclus.
Cette étude comprend deux temps d’évaluation, le premier à l’inclusion (T1) et le second après une période de suivi de 18 mois minimum (T2). Le second temps d’évaluation s’est déroulé dans les mêmes conditions qu’à l’inclusion.
Données cliniques et biologiques.
Tous les sujets inclus ont eu un examen neurologique somatique et une évaluation cognitive globale par l’échelle du MMSE (mini mental state examination). A l’inclusion il a été réalisé chez tous les sujets un génotype de l’apolipoprotéine E, et pour tous les patients une ponction lombaire avec dosage des biomarqueurs de MA du LCR (immunohistochimie ELISA pour Tau, Phospho-tau et peptide β amyloïde 1-42).
Imagerie par Résonnance Magnetique (IRM)
Les acquisitions d’IRM cérébrale ont été réalisées sur un appareil de type Siemens Verio 3 testla (Siemens, Erlangen, Allemagne). Elles comprennent une IRM structurale par T1- w-MPRAGE (TI 900ms, TR 2,300ms, TE 2,99ms, 144 partitions, voxel isotropique (1mm3)) et une IRM fonctionnelle de repos, par séquence Echo planar simple echo (250 volumes, TE 28ms, TR 3600ms, 50 coupes contigües, épaisseur 2,5mm, matrice 122, taille 250mm), pendant que les sujets devaient garder les yeux fermés, sans dormir et sans orienter leur pensée.
- Pré traitement des images :
Pour extraire les estimations des volumes et épaisseurs corticales, les images anatomiques ont été traitées automatiquement avec le logiciel Freesurfer (Reuter et al. 2012) permettant par un algorithme spécifique l’analyse de l'évolution de l'épaisseur et du volume
cortical lors d'un suivi longitudinal. La coregistration longitudinale automatique se base sur la création d’un cortex moyen intra-sujet, utilisant un référentiel à coordonnées sphériques dont la parcellisation corticale est ensuite coregistrée sur les images aux deux temps (Reuter et al. 2010). Le traitement automatique, comprenant la correction temporelle, l’alignement spatial des coupes, le retrait des tissus non parenchymateux, et la détermination des interfaces LCR/substance grise, et substance grise/substance blanche par les différences d’intensité des voxels, est réalisé à partir du cortex moyen intra-sujet augmentant la fiabilité et la puissance statistique (Reuter et al. 2012). La parcellisation du cortex est basée sur la détection des limites entre gyri et sillons, définissant 160 aires d’après atlas de Destrieux (Destrieux et al. 2010). L’épaisseur corticale est calculée comme la plus petite distance entre les frontières LCR- substance blanche et substance blanche- substance grise pour chaque vertex de la surface. Les acquisitions d’IRM cérébrale fonctionnelle de repos ont été traitées avec le logiciel SPM12 (Wellcome Trust Centers, London, the United Kingdom) incluant la correction de décalage temporel, le réalignement spatial et la normalisation spatiale. Pour faciliter l’analyse, il a été réalisé un moyennage du signal de chaque voxel par région ainsi que le retrait par régression des bruits physiologiques et du signal moyenné de la substance blanche et du LCR qui ont été manuellement définis avec « marsbar » toolbox. Les effets des mouvements du sujet ont été corrigés par régression sur les séquences temporelles.
-Connectivité fonctionnelle et métriques des graphes
Les séquences temporelles corrigées du signal BOLD ont été décomposées en différentes bandes de fréquences pour chaque aire corticale par la transformée en ondelette (algorithme MODWT “Maximum Overlap Discrete Wavelet Transform”) : [0.07 Hz: 0.14 Hz] (bande 1), [0.035 Hz: 0.07 Hz] (bande 2) and [0.017 Hz: 0.035 Hz] (bande 3) (Bullmore et al. 2004) de manière à conserver uniquement les basses fréquences qui reflètent le mieux l’activité neuronale (Achard et al. 2006 ; Palva et Palva 2012).
Pour chaque sujet, les corrélations interrégionales des signaux ont été calculées paire par paire pour obtenir la matrice de corrélation fonctionnelle (de taille 160 par 160). Puis les graphes non dirigés ont été construits à partir des matrices d’adjacences à différentes parcimonies de 5% 10% 15% 20% 30% (respectivement 636-1270-1908-2544-3816 arêtes)
pour les bandes de fréquences 2 et 3. La bande de fréquence 3 avec une parcimonie de 15% a été considérée comme la plus représentative et est présentée pour les résultats des analyses des graphes (Achard et al. 2006 ; Achard et Bullmore 2007; Bullmore et Bassett 2011). Trois principales métriques ont été obtenues par le logiciel « braiwaver toolbox » dans R (the R Foundation for statistical computing), afin de caractériser la topologie des réseaux fonctionnels (Boccaletti et al. 2006; Bullmore et Sporns 2009; Rubinov et Sporns 2010):
- L’efficience globale (Eglob) représentative de la communication à longue distance,
- L’efficience locale (Eloc) reflétant la connectivité à l’échelle locale,
- Le degré ou indice de connectivité (CI), nombre total de connexions du nœud.
Finalement, de manière à mieux évaluer l’étendue de la réorganisation de la CF dans le réseau, nous avons calculé d’après Achard et al (Achard et al. 2012), « the hub disruption indexes » : l’indice de réorganisation des hubs (nœuds à forte CF et donc forte efficience) pour chaque paramètre (Eglob, Eloc, CI). Pour chaque paramètre Pi et nœud J, κ représente la pente de la
courbe construite tel que (<Pi, J> patients - <Pi, J> contrôles) en ordonnées et (<Pi, J> contrôles) en abscisse.
Analyse statistique :
Le logiciel JMP version 9 (SAS institute Inc, Cary, NC, the USA) a été utilisé pour les analyses statistiques. Un seuil de significativité p<0.05 a été retenu pour l’ensemble des analyses. Initialement nous avons calculé les scores moyens des MMSE, et les moyennes des valeurs de CF et des pentes κ pour chaque paramètre (Eglob, Eloc, CI). La significativité des
indices de réorganisation des hubs a été obtenue par régression linéaire simple à un seuil significatif de (p<0.05). Les valeurs moyennes de chaque groupe pour chaque paramètre ont été comparées avec le test non paramétrique du Chi2 pour les variables qualitatives et par le
test de Wilcoxon pour les variables quantitatives. L’évolution intra-groupe a été analysée par le test non paramétrique pour valeurs appariées de Wilcoxon. Finalement un modèle Manova a été construit pour comparer les profils évolutifs entre les deux groupes. Le logiciel statique QDEC associé à Freesurfer a permis, grâce à un modèle linéaire généralisé, de comparer les épaisseurs corticales et leurs variations sur 18 mois entre deux groupes. Après un lissage à 10mm FWHM par filtrage gaussien, un seuil statistique de p<0.05 a été appliqué aux
simulations de Monte Carlo. Pour les variations longitudinales, les variations du pourcentage symétrique de changement (PSC) ont été évaluées en prenant en compte le modèle moyen intra sujet pour minimiser les erreurs de coregistration. Le SPC prend en compte le délai entre les deux IRM. Les résultats sont représentés sur des cartes statistiques colorées projetées sur un modèle de surface corticale. Les corrélations entre les biomarqueurs de MA du LCR, le MMSE, l’épaisseur corticale et les indices de réorganisation κ ont été calculées à partir du test non paramétrique de Spearman.
Résultats
Caractéristiques des patients :
39 patients (23 dans le groupe MADT et 16 dans le groupe MADP) et 15 témoins (8 d’âge < 65ans et 9 d’âge > 65 ans) ont réalisé l’ensemble du protocole. Les patients du groupe MADP sont significativement plus jeunes que ceux du groupe MADT (moyenne d’âge 59+-5 contre 77+-4, p< 0.0001). Les distributions des deux groupes sont similaires en termes de genre (p=0.75), mais des différences existent concernant le niveau d’éducation (p=0.05), ainsi qu’une tendance significative concernant la durée de la maladie (p=0.054). Les biomarqueurs de MA du LCR (Tau, P-tau, Aβ42, ratio Tau/Aβ42 et ratio P-Tau/Aβ42) ne sont pas statistiquement différents entre les deux groupes (respectivement p=0,88, p=0,35, p=0,20, p=0,68). Les deux groupes ne diffèrent pas en termes de durée de suivi (p=0,95). Les témoins des deux groupes ont une durée de suivi plus longue que celle des deux groupes de patients (4,9 ans pour les témoins jeunes - p=0,001- et 5,33 ans pour les témoins âgés - p=0,001). A l’inclusion les performances cognitives sur l’échelle MMSE des patients de chaque groupe étaient comparables entre elles (p=0,55) et inférieures à celle de leur groupe contrôle respectif (p< 0,001). Pendant le suivi, les profils évolutifs cliniques (MMSE) des MADP et MADT montrent une détérioration cognitive globale significative dans chaque groupe (p=0,0005 et p= 0,007 respectivement). Finalement la comparaison directe entre les deux groupes de patients ne retrouve pas de différence significative de progression clinique cognitive des patients avec une MADP par rapport aux patients avec une MADT (p=0,53).
Atrophie corticale
A l’inclusion, (figure 1A) les patients avec une MADP ont une épaisseur corticale diminuée dans de larges régions cérébrales par rapport à leur groupe contrôle comprenant les lobes pariétaux, temporaux, les précunei et les régions cingulaires postérieures, avec une prédominance dans l’hémisphère gauche. A l’inverse, les patients atteints d’une MADT comparés à leur groupe contrôle ont une atrophie corticale plus marquée de manière localisée dans le gyrus cingulaire postérieur gauche, l’aire pariétale inférieure gauche, le sillon temporal supérieur droit, les gyri angulaires et supramarginaux.
La comparaison directe entre les deux groupes de patient montre uniquement une atrophie corticale plus importante dans le lobe temporal droit des patients atteints d’une MADT.
Au deuxième temps d’évaluation (figure 1B), les différences d’épaisseurs corticales du groupe MADP par rapport à leur groupe témoin sont plus prononcées dans les mêmes régions atteintes initialement, et étendues en plus au lobe frontal gauche. Les patients avec une MADT sont plus atrophiés dans les lobes temporaux en particulier au niveau des pôles et des régions temporales moyennes.
La comparaison directe entre les deux groupes de patients retrouve une atrophie corticale plus sévère chez les patients avec une MADP dans les gyri gauche supramarginal, temporal moyen postérieur, occipital moyen, frontal moyen et dans une aire dorso-latérale frontale droite.
L’évolution de l’épaisseur corticale (analyse SPC) (figure 1C et 1D) des témoins jeunes sur le suivi de 18 mois montre une diminution significative dans les régions occipito- temporales gauche, les précunei et d’une région occipitale droite. Les témoins âgés de plus de 65 ans ont une atrophie corticale significative dans les régions temporo-pariétales droite (incluant une partie du cingulaire postérieur et du précuneus), temporales postérieures gauche, dans le gyrus précentral gauche, et dans une aire occipitale gauche.
En comparaison à leur groupe témoin, les patients avec une MADP ont une évolution plus marquée de l’atrophie corticale dans les lobes temporaux, les gyri supramarginaux et cingulaires postérieurs. La même comparaison chez les patients atteints d’une MADT montre une atrophie plus évolutive chez les patients dans les deux lobes temporaux, en particulier dans les aires interne et antérieures.
Enfin la comparaison directe entre les deux groupes de patients retrouve une progression de l’atrophie corticale plus rapide chez les patients atteints d’une MADP dans les régions frontale gauche, temporo-pariétale droite et cingulaire postérieure droite.