HAL Id: dumas-01792552
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Évolution de la réorganisation de la connectivité
fonctionnelle cérébrale dans la maladie d’Alzheimer :
rôle de l’âge d’apparition des symptômes
Lauréline Duprat
To cite this version:
Lauréline Duprat. Évolution de la réorganisation de la connectivité fonctionnelle cérébrale dans la maladie d’Alzheimer : rôle de l’âge d’apparition des symptômes. Sciences du Vivant [q-bio]. 2017. �dumas-01792552�
É
volution de la réorganisation de la connectivité fonctionnelle
cérébrale dans la maladie d'Alzheimer : rôle de l'âge d'apparition des
symptômes.
T H È S E
A R T I C L E
Présentée et publiquement soutenue devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE
Le 3 Octobre 2017
Par Madame Lauréline DUPRAT
Née le 30 mai 1989 à Saint-Germain-En-Laye (78)
Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine
D.E.S. de NEUROLOGIE
Membres du Jury de la Thèse :
Monsieur le Professeur CECCALDI Mathieu
Président
Monsieur le Professeur des Universités RANJEVA Jean-Philippe
Directeur
Monsieur le Professeur FELICIAN Olivier
Assesseur
Monsieur le Professeur GUYE Maxime
Assesseur
É
volution de la réorganisation de la connectivité fonctionnelle
cérébrale dans la maladie d'Alzheimer : rôle de l'âge d'apparition des
symptômes.
T H È S E
A R T I C L E
Présentée et publiquement soutenue devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE
Le 3 Octobre 2017
Par Madame Lauréline DUPRAT
Née le 30 mai 1989 à Saint-Germain-En-Laye (78)
Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine
D.E.S. de NEUROLOGIE
Membres du Jury de la Thèse :
Monsieur le Professeur CECCALDI Mathieu
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AIX-MARSEILLE UNIVERSITE
Président : Yvon BERLAND
FACULTE DE MEDECINE
Doyen : Georges LEONETTI
Vice-Doyen aux Affaires Générales : Patrick DESSI Vice-Doyen aux Professions Paramédicales : Philippe BERBIS
Assesseurs : * aux Etudes : Jean-Michel VITON * à la Recherche : Jean-Louis MEGE
* aux Prospectives Hospitalo-Universitaires : Frédéric COLLART * aux Enseignements Hospitaliers : Patrick VILLANI
* à l’Unité Mixte de Formation Continue en Santé : Fabrice BARLESI * pour le Secteur Nord : Stéphane BERDAH
* aux centres hospitaliers non universitaire : Jean-Noël ARGENSON
Chargés de mission : * 1er cycle : Jean-Marc DURAND et Marc BARTHET
* 2ème cycle : Marie-Aleth RICHARD
* 3eme cycle DES/DESC : Pierre-Edouard FOURNIER
* Licences-Masters-Doctorat : Pascal ADALIAN * DU-DIU : Véronique VITTON
* Stages Hospitaliers : Franck THUNY
* Sciences Humaines et Sociales : Pierre LE COZ * Préparation à l’ECN : Aurélie DAUMAS
* Démographie Médicale et Filiarisation : Roland SAMBUC * Relations Internationales : Philippe PAROLA
* Etudiants : Arthur ESQUER
Responsable administratif :
* Déborah ROCCHICCIOLI
Chefs de service : * Communication : Laetitia DELOUIS * Examens : Marie-Thérèse ZAMMIT * Intérieur : Joëlle FAVREGA
* Maintenance : Philippe KOCK * Scolarité : Christine GAUTHIER
DOYENS HONORAIRES
M. Yvon BERLAND M. André ALI CHERIF
MM AGOSTINI Serge MM GALLAIS Hervé
ALDIGHIERI René GAMERRE Marc ALLIEZ Bernard GARCIN Michel AQUARON Robert GARNIER Jean-Marc ARGEME Maxime GAUTHIER André ASSADOURIAN Robert GERARD Raymond
AUTILLO-TOUATI Amapola GEROLAMI-SANTANDREA André BAILLE Yves GIUDICELLI Roger
BARDOT Jacques GIUDICELLI Sébastien BARDOT André GOUDARD Alain BERARD Pierre GOUIN François BERGOIN Maurice GRISOLI François BERNARD Dominique GROULIER Pierre
BERNARD Jean-Louis HADIDA/SAYAG Jacqueline BERNARD Pierre-Marie HASSOUN Jacques
BERTRAND Edmond HEIM Marc BISSET Jean-Pierre HOUEL Jean
BLANC Bernard HUGUET Jean-François BLANC Jean-Louis JAQUET Philippe BOLLINI Gérard JAMMES Yves BONGRAND Pierre JOUVE Paulette BONNEAU Henri JUHAN Claude BONNOIT Jean JUIN Pierre BORY Michel KAPHAN Gérard BOURGEADE Augustin KASBARIAN Michel BOUVENOT Gilles KLEISBAUER Jean-Pierre BOUYALA Jean-Marie LACHARD Jean
BREMOND Georges LAFFARGUE Pierre
BRICOT René LEVY Samuel
BRUNET Christian LOUCHET Edmond
BUREAU Henri LOUIS René
CAMBOULIVES Jean LUCIANI Jean-Marie CANNONI Maurice MAGALON Guy CARTOUZOU Guy MAGNAN Jacques
CAU Pierre MALLAN- MANCINI Josette CHAMLIAN Albert MALMEJAC Claude
CHARREL Michel MATTEI Jean François CHOUX Maurice MERCIER Claude CIANFARANI François METGE Paul
CLEMENT Robert MICHOTEY Georges COMBALBERT André MILLET Yves
CONTE-DEVOLX Bernard MIRANDA François CORRIOL Jacques MONFORT Gérard COULANGE Christian MONGES André DALMAS Henri MONGIN Maurice DE MICO Philippe MONTIES Jean-Raoul DEVIN Robert NAZARIAN Serge DEVRED Philippe NICOLI René DJIANE Pierre NOIRCLERC Michel DONNET Vincent OLMER Michel DUCASSOU Jacques OREHEK Jean DUFOUR Michel PAPY Jean-Jacques DUMON Henri PAULIN Raymond FARNARIER Georges PELOUX Yves FAVRE Roger PENAUD Antony
FIECHI Marius PENE Pierre FIGARELLA Jacques PIANA Lucien FONTES Michel PICAUD Robert FRANCOIS Georges PIGNOL Fernand FUENTES Pierre POGGI Louis
GABRIEL Bernard POITOUT Dominique GALINIER Louis PONCET Michel MM POYEN Danièle PRIVAT Yvan QUILICHINI Francis RANQUE Jacques RANQUE Philippe RICHAUD Christian ROCHAT Hervé ROHNER Jean-Jacques ROUX Hubert ROUX Michel RUFO Marcel SAHEL José SALAMON Georges SALDUCCI Jacques SAN MARCO Jean-Louis SANKALE Marc SARACCO Jacques SARLES Jean-Claude SCHIANO Alain SCOTTO Jean-Claude SEBAHOUN Gérard SERMENT Gérard SERRATRICE Georges SOULAYROL René STAHL André TAMALET Jacques TARANGER-CHARPIN Colette THOMASSIN Jean-Marc UNAL Daniel VAGUE Philippe VAGUE/JUHAN Irène VANUXEM Paul VERVLOET Daniel VIALETTES Bernard VIGOUROUX Robert WEILLER Pierre-Jean
1967
MM. les
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CID DOS SANTOS (Portugal)
1974
MM. les
Professeurs MAC ILWAIN (Grande-Bretagne) T.A. LAMBO (Suisse)
1975
MM. les
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Lord J.WALTON of DETCHANT (Grande- Bretagne)
1976
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J. DACIE (Grande-Bretagne)
1978
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1980
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1981
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Professeurs H. RAPPAPORT (U.S.A.) M. SCHOU (Danemark) M. AMENT (U.S.A.)
Sir A. HUXLEY (Grande-Bretagne) S. REFSUM (Norvège)
1982
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1985
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1986
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1987
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1989
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1990
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1991
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1995
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1997
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Professeurs C. DINARELLO (U.S.A.) D. STULBERG (U.S.A.)
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1998
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1999
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Professeurs J. BOTELLA LLUSIA (Espagne) D. COLLEN (Belgique)
S. DIMAURO (U. S. A.)
2000
MM. les
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2001
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2002
MM. les
Professeurs M. ABEDI (Canada) K. DAI (Chine)
2003
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Sir G.K. RADDA (Grande Bretagne)
2004
M. le Professeur M. DAKE (U.S.A.)
2005
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2006
M. le Professeur A. R. CASTANEDA (U.S.A.)
2007
2013
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2015
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2016
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AGOSTINI FERRANDES Aubert CHARPIN Denis Surnombre GORINCOUR Guillaume ALBANESE Jacques CHAUMOITRE Kathia GRANEL/REY Brigitte ALESSANDRINI Pierre
Surnombre CHAUVEL Patrick Surnombre GRILLO Jean-Marie Surnombre ALIMI Yves CHINOT Olivier GRIMAUD Jean-Charles
AMABILE Philippe CHOSSEGROS Cyrille GROB Jean-Jacques AMBROSI Pierre CLAVERIE Jean-Michel Surnombre GUEDJ Eric
ARGENSON Jean-Noël COLLART Frédéric GUIEU Régis ASTOUL Philippe COSTELLO Régis GUIS Sandrine ATTARIAN Shahram COURBIERE Blandine GUYE Maxime AUDOUIN Bertrand COWEN Didier GUYOT Laurent AUFFRAY Jean-Pierre
Surnombre CRAVELLO Ludovic GUYS Jean-Michel AUQUIER Pascal CUISSET Thomas HABIB Gilbert AVIERINOS Jean-François CURVALE Georges HARDWIGSEN Jean AZORIN Jean-Michel DA FONSECA David HARLE Jean-Robert AZULAY Jean-Philippe DAHAN-ALCARAZ Laetitia HOFFART Louis
BAILLY Daniel DANIEL Laurent HOUVENAEGHEL Gilles BARLESI Fabrice DARMON Patrice JACQUIER Alexis
BARLIER-SETTI Anne D'ERCOLE Claude JOLIVET/BADIER Monique BARTHET Marc D'JOURNO Xavier JOUVE Jean-Luc
BARTOLI Jean-Michel DEHARO Jean-Claude KAPLANSKI Gilles BARTOLI Michel DELARQUE Alain KARSENTY Gilles BARTOLIN Robert Surnombre DELPERO Jean-Robert KERBAUL François BARTOLOMEI Fabrice DENIS Danièle LAFFORGUE Pierre BASTIDE Cyrille DESSEIN Alain Surnombre LANCON Christophe BENSOUSSAN Laurent DESSI Patrick LA SCOLA Bernard BERBIS Philippe DISDIER Patrick LAUGIER René BERDAH Stéphane DODDOLI Christophe LAUNAY Franck
BERLAND Yvon DRANCOURT Michel LAVIEILLE Jean-Pierre BERNARD Jean-Paul DUBUS Jean-Christophe LE CORROLLER Thomas BEROUD Christophe DUFFAUD Florence LE TREUT Yves-Patrice Surnombre BERTUCCI François DUFOUR Henry LECHEVALLIER Eric BLAISE Didier DURAND Jean-Marc LEGRE Régis
BLIN Olivier DUSSOL Bertrand LEHUCHER-MICHEL Marie- Pascale BLONDEL Benjamin ENJALBERT Alain LEONE Marc
BONIN/GUILLAUME Sylvie EUSEBIO Alexandre LEONETTI Georges BONELLO Laurent FAKHRY Nicolas LEPIDI Hubert BONNET Jean-Louis FAUGERE Gérard LEVY Nicolas BOTTA Alain Surnombre FELICIAN Olivier MACE Loïc
BOTTA/FRIDLUND Danielle FENOLLAR Florence MAGNAN Pierre-Edouard BOUBLI Léon FIGARELLA/BRANGER Dominique MARANINCHI Dominique Surnombre BOYER Laurent FLECHER Xavier MARTIN Claude Surnombre BREGEON Fabienne FOURNIER Pierre-Edouard MATONTI Frédéric
BRETELLE Florence FRAISSE Alain Disponibilité MEGE Jean-Louis BROUQUI Philippe FRANCES Yves Surnombre MERROT Thierry BRUDER Nicolas FRANCESCHI Frédéric METZLER/GUILLEMAIN Catherine BRUE Thierry FUENTES Stéphane MEYER/DUTOUR Anne BRUNET Philippe GABERT Jean MICCALEF/ROLL Joëlle BURTEY Stéphane GAINNIER Marc MICHEL Fabrice
CARCOPINO-TUSOLI Xavier GARCIA Stéphane MICHEL Gérard CASANOVA Dominique GARIBOLDI Vlad MICHELET Pierre CASTINETTI Frédéric GAUDART Jean MILH Mathieu CECCALDI Mathieu GENTILE Stéphanie MOAL Valérie CHABOT Jean-Michel GERBEAUX Patrick MONCLA Anne
CHAGNAUD Christophe GEROLAMI/SANTANDREA René MORANGE Pierre-Emmanuel CHAMBOST Hervé GILBERT/ALESSI Marie-Christine MOULIN Guy
CHAMPSAUR Pierre GIORGI Roch MOUTARDIER Vincent CHANEZ Pascal GIOVANNI Antoine MUNDLER Olivier CHARAFFE-JAUFFRET
Emmanuelle GIRARD Nadine NAUDIN Jean
CHARREL Rémi GIRAUD/CHABROL Brigitte NICCOLI/SIRE Patricia CHIARONI Jacques GONCALVES Anthony
NICOLAS DE LAMBALLERIE Xavier
NICOLLAS Richard REYNAUD Rachel TAIEB David OLIVE Daniel RICHARD/LALLEMAND Marie-Aleth THIRION Xavier OUAFIK L'Houcine RIDINGS Bernard Surnombre THOMAS Pascal PAGANELLI Franck ROCHE Pierre-Hugues THUNY Franck PANUEL Michel ROCH Antoine TRIGLIA Jean-Michel PAPAZIAN Laurent ROCHWERGER Richard TROPIANO Patrick PAROLA Philippe ROLL Patrice TSIMARATOS Michel PARRATTE Sébastien ROSSI Dominique TURRINI Olivier
PAUT Olivier ROSSI Pascal VALERO René
PELISSIER-ALICOT Anne-Laure ROUDIER Jean VEY Norbert PELLETIER Jean SALAS Sébastien VIDAL Vincent PETIT Philippe SAMBUC Roland VIENS Patrice PHAM Thao SARLES Jacques VILLANI Patrick PIARROUX Renaud SARLES/PHILIP Nicole VITON Jean-Michel PIERCECCHI/MARTI Marie-
Dominique SASTRE Bernard Surnombre VITTON Véronique PIQUET Philippe SCAVARDA Didier VIEHWEGER Heide Elke PIRRO Nicolas SCHLEINITZ Nicolas VIVIER Eric
POINSO François SEBAG Frédéric XERRI Luc POUGET Jean Surnombre SEITZ Jean-François
RACCAH Denis SERRATRICE Jacques RAOULT Didier SIELEZNEFF Igor REGIS Jean SIMON Nicolas REYNAUD/GAUBERT Martine STEIN Andréas
PROFESSEUR DES UNIVERSITES
ADALIAN Pascal AGHABABIAN Valérie BELIN Pascal CHABANNON Christian CHABRIERE Eric FERON François LE COZ Pierre LEVASSEUR Anthony RANJEVA Jean-Philippe SOBOL Hagay
PROFESSEUR CERTIFIE
BRANDENBURGER Chantal
PRAG
TANTI-HARDOUIN Nicolas
PROFESSEUR ASSOCIE DE MEDECINE GENERALE A MI-TEMPS
FILIPPI Simon
PROFESSEUR ASSOCIE A TEMPS PARTIEL
ALTAVILLA Annagrazia BURKHART Gary
MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITE - PRATICIEN HOSPITALIER
ACHARD Vincent FABRE Alexandre MOTTOLA GHIGO Giovanna ANDRE Nicolas FOUILLOUX Virginie NGUYEN PHONG Karine ANGELAKIS Emmanouil FRERE Corinne NINOVE Laetitia
ATLAN Catherine GABORIT Bénédicte NOUGAIREDE Antoine BACCINI Véronique GASTALDI Marguerite OUDIN Claire
BARTHELEMY Pierre GAUDY/MARQUESTE Caroline OVAERT Caroline
BARTOLI Christophe GELSI/BOYER Véronique PAULMYER/LACROIX Odile BEGE Thierry GIUSIANO Bernard PERRIN Jeanne
BELIARD Sophie GIUSIANO COURCAMBECK Sophie RANQUE Stéphane BERBIS Julie GOURIET Frédérique REY Marc
BERGE-LEFRANC Jean-Louis GRAILLON Thomas ROBAGLIA/SCHLUPP Andrée BEYER-BERJOT Laura GREILLIER Laurent ROBERT Philippe
BOUCRAUT Joseph GRISOLI Dominique SABATIER Renaud BOULAMERY Audrey GUIDON Catherine SARI-MINODIER Irène BOULLU/CIOCCA Sandrine HAUTIER/KRAHN Aurélie SARLON-BARTOLI Gabrielle BUFFAT Christophe HRAIECH Sami SAVEANU Alexandru
CALAS/AILLAUD Marie-Françoise JOURDE CHICHE Noémie SECQ Véronique CAMILLERI Serge KASPI-PEZZOLI Elise SOULA Gérard
CARRON Romain KRAHN Martin TOGA Caroline
CASSAGNE Carole L'OLLIVIER Coralie TOGA Isabelle CHAUDET Hervé LABIT-BOUVIER Corinne
TREBUCHON/DA FONSECA Agnès
COZE Carole LAFAGE/POCHITALOFF-HUVALE Marina TROUSSE Delphine DADOUN Frédéric (disponibilité) LAGIER Aude VALLI Marc
DALES Jean-Philippe LAGIER Jean-Christophe VELLY Lionel DAUMAS Aurélie LAGOUANELLE/SIMEONI Marie-Claude VELY Frédéric DEGEORGES/VITTE Joëlle LEVY/MOZZICONACCI Annie VION-DURY Jean
DEL VOLGO/GORI Marie-José LOOSVELD Marie ZATTARA/CANNONI Hélène DELLIAUX Stéphane MANCINI Julien
DESPLAT/JEGO Sophie MARY Charles DEVEZE Arnaud Disponibilité MASCAUX Céline
DUFOUR Jean-Charles MAUES DE PAULA André EBBO Mikaël MILLION Matthieu
MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES
(mono-appartenants)
ABU ZAINEH Mohammad DESNUES Benoît STEINBERG Jean-Guillaume BARBACARU/PERLES T. A. LIMERAT/BOUDOURESQUE Françoise THOLLON Lionel
BERLAND/BENHAIM Caroline MARANINCHI Marie THIRION Sylvie BERAUD/JUVEN Evelyne (retraite
octobre 2016) MERHEJ/CHAUVEAU Vicky
BOUCAULT/GARROUSTE Françoise MINVIELLE/DEVICTOR Bénédicte BOYER Sylvie POGGI Marjorie
DEGIOANNI/SALLE Anna RUEL Jérôme
MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES DE MEDECINE
GENERALE
MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES DE MEDECINE GENERALE à MI-TEMPS ADNOT Sébastien BARGIER Jacques BONNET Pierre-André CALVET-MONTREDON Céline GUIDA Pierre JANCZEWSKI Aurélie
MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE à MI-TEMPS
ANATOMIE 4201 ANTHROPOLOGIE 20
CHAMPSAUR Pierre (PU-PH) ADALIAN Pascal (PR) LE CORROLLER Thomas (PU-PH)
PIRRO Nicolas (PU-PH) DEGIOANNI/SALLE Anna (MCF)
LAGIER Aude (MCU-PH) BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE ; HYGIENE HOSPITALIERE 4501
THOLLON Lionel (MCF) (60ème section) CHARREL Rémi (PU PH) DRANCOURT Michel (PU-PH) FENOLLAR Florence (PU-PH) FOURNIER Pierre-Edouard (PU-PH)
ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES 4203 NICOLAS DE LAMBALLERIE Xavier (PU-PH) LA SCOLA Bernard (PU-PH)
CHARAFE/JAUFFRET Emmanuelle (PU-PH) RAOULT Didier (PU-PH) DANIEL Laurent (PU-PH)
FIGARELLA/BRANGER Dominique (PU-PH) ANGELAKIS Emmanouil (MCU-PH) GARCIA Stéphane (PU-PH) GOURIET Frédérique (MCU-PH) XERRI Luc (PU-PH) NOUGAIREDE Antoine (MCU-PH)
NINOVE Laetitia (MCU-PH) DALES Jean-Philippe (MCU-PH)
GIUSIANO COURCAMBECK Sophie (MCU PH) CHABRIERE Eric (PR) (64ème section) LABIT/BOUVIER Corinne (MCU-PH) LEVASSEUR Anthony (PR) (64ème section) MAUES DE PAULA André (MCU-PH) DESNUES Benoit (MCF) ( 65ème section ) SECQ Véronique (MCU-PH) MERHEJ/CHAUVEAU Vicky (MCF) (87ème section)
BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE 4401 ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION CHIRURGICALE ;
MEDECINE URGENCE 4801 BARLIER/SETTI Anne (PU-PH)
ENJALBERT Alain (PU-PH) ALBANESE Jacques (PU-PH) GABERT Jean (PU-PH) AUFFRAY Jean-Pierre (PU-PH) Surnombre GUIEU Régis (PU-PH) BRUDER Nicolas (PU-PH) OUAFIK L'Houcine (PU-PH) KERBAUL François (PU-PH)
LEONE Marc (PU-PH) BUFFAT Christophe (MCU-PH) MARTIN Claude (PU-PH) Surnombre MOTTOLA GHIGO Giovanna (MCU-PH) MICHEL Fabrice (PU-PH) SAVEANU Alexandru (MCU-PH) MICHELET Pierre (PU-PH)
PAUT Olivier (PU-PH)
GUIDON Catherine (MCU-PH) VELLY Lionel (MCU-PH)
PROFESSEURS ET MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS PROFESSEURS ASSOCIES, MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES (mono-appartenants)
ANGLAIS 11 BIOLOGIE CELLULAIRE 4403
BRANDENBURGER Chantal (PRCE) ROLL Patrice (PU-PH)
BURKHART Gary (PAST) GASTALDI Marguerite (MCU-PH) KASPI-PEZZOLI Elise (MCU-PH) LEVY/MOZZICONNACCI Annie (MCU-PH)
BIOLOGIE ET MEDECINE DU DEVELOPPEMENT ROBAGLIA/SCHLUPP Andrée (MCU-PH)
ET DE LA REPRODUCTION ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5405
METZLER/GUILLEMAIN Catherine (PU-PH)
PERRIN Jeanne (MCU-PH)
BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE 4301 CARDIOLOGIE 5102
GUEDJ Eric (PU-PH) AVIERINOS Jean-François (PU-PH) GUYE Maxime (PU-PH) BONELLO Laurent (PU PH) MUNDLER Olivier (PU-PH) BONNET Jean-Louis (PU-PH) TAIEB David (PU-PH) CUISSET Thomas (PU-PH)
DEHARO Jean-Claude (PU-PH) BELIN Pascal (PR) (69ème section) FRAISSE Alain (PU-PH) Disponibilité RANJEVA Jean-Philippe (PR) (69ème section) FRANCESCHI Frédéric (PU-PH)
HABIB Gilbert (PU-PH) CAMMILLERI Serge (MCU-PH) PAGANELLI Franck (PU-PH) VION-DURY Jean (MCU-PH) THUNY Franck (PU-PH)
BARBACARU/PERLES Téodora Adriana (MCF) (69ème section) CHIRURGIE DIGESTIVE 5202
BERDAH Stéphane (PU-PH) HARDWIGSEN Jean (PU-PH)
BIOSTATISTIQUES, INFORMATIQUE MEDICALE LE TREUT Yves-Patrice (PU-PH) Surnombre
ET TECHNOLOGIES DE COMMUNICATION 4604 SASTRE Bernard (PU-PH) Surnombre SIELEZNEFF Igor (PU-PH)
CLAVERIE Jean-Michel (PU-PH) Surnombre
GAUDART Jean (PU-PH) BEYER BERJOT Laura (MCU-PH) GIORGI Roch (PU-PH)
CHAUDET Hervé (MCU-PH) CHIRURGIE GENERALE 5302
DUFOUR Jean-Charles (MCU-PH)
GIUSIANO Bernard (MCU-PH) DELPERO Jean-Robert (PU-PH) MANCINI Julien (MCU-PH) MOUTARDIER Vincent (PU-PH) SOULA Gérard (MCU-PH) SEBAG Frédéric (PU-PH)
TURRINI Olivier (PU-PH) ABU ZAINEH Mohammad (MCF) (5ème section)
CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE 5002
ARGENSON Jean-Noël (PU-PH) CHIRURGIE INFANTILE 5402 BLONDEL Benjamin (PU-PH)
CURVALE Georges (PU-PH) ALESSANDRINI Pierre (PU-PH) Surnombre FLECHER Xavier (PU PH) GUYS Jean-Michel (PU-PH)
PARRATTE Sébastien (PU-PH) JOUVE Jean-Luc (PU-PH) ROCHWERGER Richard (PU-PH) LAUNAY Franck (PU-PH) TROPIANO Patrick (PU-PH) MERROT Thierry (PU-PH)
VIEHWEGER Heide Elke (PU-PH)
CANCEROLOGIE ; RADIOTHERAPIE 4702
BERTUCCI François (PU-PH) CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE ET STOMATOLOGIE 5503
CHINOT Olivier (PU-PH)
COWEN Didier (PU-PH) CHOSSEGROS Cyrille (PU-PH) DUFFAUD Florence (PU-PH) GUYOT Laurent (PU-PH) GONCALVES Anthony PU-PH)
HOUVENAEGHEL Gilles (PU-PH)
MARANINCHI Dominique (PU-PH) Surnombre SALAS Sébastien (PU-PH)
VIENS Patrice (PU-PH) SABATIER Renaud (MCU-PH)
CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIOVASCULAIRE 5103 CHIRURGIE PLASTIQUE,
RECONSTRUCTRICE ET ESTHETIQUE ; BRÛLOLOGIE 5004
COLLART Frédéric (PU-PH)
D'JOURNO Xavier (PU-PH) CASANOVA Dominique (PU-PH) DODDOLI Christophe (PU-PH) LEGRE Régis (PU-PH) GARIBOLDI Vlad (PU-PH)
MACE Loïc (PU-PH) HAUTIER/KRAHN Aurélie (MCU-PH) THOMAS Pascal (PU-PH)
FOUILLOUX Virginie (MCU-PH) GRISOLI Dominique (MCU-PH) TROUSSE Delphine (MCU-PH)
CHIRURGIE VASCULAIRE ; MEDECINE VASCULAIRE 5104
GASTROENTEROLOGIE ; HEPATOLOGIE ; ADDICTOLOGIE 5201
ALIMI Yves (PU-PH)
AMABILE Philippe (PU-PH) BARTHET Marc (PU-PH) BARTOLI Michel (PU-PH) BERNARD Jean-Paul (PU-PH) MAGNAN Pierre-Edouard (PU-PH) BOTTA-FRIDLUND Danielle (PU-PH) PIQUET Philippe (PU-PH) DAHAN-ALCARAZ Laetitia (PU-PH)
GEROLAMI-SANTANDREA René (PU-PH) SARLON BARTOLI Gabrielle (MCU PH) GRIMAUD Jean-Charles (PU-PH)
LAUGIER René (PU-PH)
HISTOLOGIE, EMBRYOLOGIE ET CYTOGENETIQUE 4202 SEITZ Jean-François (PU-PH) VITTON Véronique (PU-PH) GRILLO Jean-Marie (PU-PH) Surnombre
LEPIDI Hubert (PU-PH) ACHARD Vincent (MCU-PH)
GENETIQUE 4704 DERMATOLOGIE - VENEREOLOGIE 5003 BEROUD Christophe (PU-PH)
BERBIS Philippe (PU-PH) LEVY Nicolas (PU-PH) GROB Jean-Jacques (PU-PH) MONCLA Anne (PU-PH) RICHARD/LALLEMAND Marie-Aleth (PU-PH) SARLES/PHILIP Nicole (PU-PH) GAUDY/MARQUESTE Caroline (MCU-PH) KRAHN Martin (MCU-PH)
NGYUEN Karine (MCU-PH) TOGA Caroline (MCU-PH)
ENDOCRINOLOGIE ,DIABETE ET MALADIES METABOLIQUES ; ZATTARA/CANNONI Hélène (MCU-PH)
GYNECOLOGIE MEDICALE 5404
BRUE Thierry (PU-PH) CASTINETTI Frédéric (PU-PH) NICCOLI/SIRE Patricia (PU-PH)
GYNECOLOGIE-OBSTETRIQUE ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5403 EPIDEMIOLOGIE, ECONOMIE DE LA SANTE ET PREVENTION 4601 AGOSTINI Aubert (PU-PH)
AUQUIER Pascal (PU-PH) BOUBLI Léon (PU-PH) BOYER Laurent (PU-PH) BRETELLE Florence (PU-PH) CHABOT Jean-Michel (PU-PH) CARCOPINO-TUSOLI Xavier (PU-PH) GENTILE Stéphanie (PU-PH) COURBIERE Blandine (PU-PH) SAMBUC Roland (PU-PH) CRAVELLO Ludovic (PU-PH) THIRION Xavier (PU-PH) D'ERCOLE Claude (PU-PH)
BERBIS Julie (MCU-PH)
LAGOUANELLE/SIMEONI Marie-Claude (MCU-PH)
MINVIELLE/DEVICTOR Bénédicte (MCF)(06ème section) TANTI-HARDOUIN Nicolas (PRAG)
IMMUNOLOGIE 4703 HEMATOLOGIE ; TRANSFUSION 4701
KAPLANSKI Gilles (PU-PH) BLAISE Didier (PU-PH) MEGE Jean-Louis (PU-PH) COSTELLO Régis (PU-PH) OLIVE Daniel (PU-PH) CHIARONI Jacques (PU-PH)
VIVIER Eric (PU-PH) GILBERT/ALESSI Marie-Christine (PU-PH) MORANGE Pierre-Emmanuel (PU-PH) FERON François (PR) (69ème section) VEY Norbert (PU-PH)
BOUCRAUT Joseph (MCU-PH) BACCINI Véronique (MCU-PH)
DEGEORGES/VITTE Joëlle (MCU-PH) CALAS/AILLAUD Marie-Françoise (MCU-PH) DESPLAT/JEGO Sophie (MCU-PH) FRERE Corinne (MCU-PH)
ROBERT Philippe (MCU-PH) GELSI/BOYER Véronique (MCU-PH)
VELY Frédéric (MCU-PH) LAFAGE/POCHITALOFF-HUVALE Marina (MCU-PH) POGGI Marjorie (MCF) (64ème section)
BERAUD/JUVEN Evelyne (MCF) 65ème section) (retraite octobre 2016)
MEDECINE LEGALE ET DROIT DE LA SANTE 4603
LEONETTI Georges (PU-PH)
PELISSIER/ALICOT Anne-Laure (PU-PH)
MALADIES INFECTIEUSES ; MALADIES TROPICALES 4503 PIERCECCHI/MARTI Marie-Dominique (PU-PH)
BROUQUI Philippe (PU-PH) BARTOLI Christophe (MCU-PH) PAROLA Philippe (PU-PH)
STEIN Andréas (PU-PH) BERLAND/BENHAIM Caroline (MCF) (1ère section)
LAGIER Jean-Christophe (MCU-PH)
MILLION Matthieu (MCU-PH) MEDECINE PHYSIQUE ET DE READAPTATION 4905
MEDECINE INTERNE ; GERIATRIE ET BIOLOGIE DU BENSOUSSAN Laurent (PU-PH)
VIEILLISSEMENT ; MEDECINE GENERALE ; ADDICTOLOGIE 5301 DELARQUE Alain (PU-PH)
BONIN/GUILLAUME Sylvie (PU-PH) VITON Jean-Michel (PU-PH) DISDIER Patrick (PU-PH)
DURAND Jean-Marc (PU-PH)
FRANCES Yves (PU-PH) Surnombre MEDECINE ET SANTE AU TRAVAIL 4602
GRANEL/REY Brigitte (PU-PH)
HARLE Jean-Robert (PU-PH) BOTTA Alain (PU-PH) Surnombre
ROSSI Pascal (PU-PH) LEHUCHER/MICHEL Marie-Pascale (PU-PH) SCHLEINITZ Nicolas (PU-PH
SERRATRICE Jacques (PU-PH) disponibilité BERGE-LEFRANC Jean-Louis (MCU-PH) SARI/MINODIER Irène (MCU-PH) EBBO Mikael (MCU-PH)
GENTILE Gaëtan (MCF Méd. Gén. Temps plein) NEPHROLOGIE 5203
FILIPPI Simon (PR associé Méd. Gén. à mi-temps) BERLAND Yvon (PU-PH) BRUNET Philippe (PU-PH) ADNOT Sébastien (MCF associé Méd. Gén. à mi-temps) BURTEY Stépahne (PU-PH) BARGIER Jacques (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) DUSSOL Bertrand (PU-PH) BONNET Pierre-André (MCF associé Méd. Gén à mi-temps) MOAL Valérie (PU-PH) CALVET-MONTREDON Céline (MCF associé Méd. Gén. à temps plein)
GUIDA Pierre (MCF associé Méd. Gén. à mi-temps) JOURDE CHICHE Noémie (MCU PH)
NUTRITION 4404 NEUROCHIRURGIE 4902
DARMON Patrice (PU-PH) DUFOUR Henry (PU-PH) RACCAH Denis (PU-PH) FUENTES Stéphane (PU-PH) VALERO René (PU-PH) REGIS Jean (PU-PH)
ROCHE Pierre-Hugues (PU-PH) SCAVARDA Didier (PU-PH) ATLAN Catherine (MCU-PH)
BELIARD Sophie (MCU-PH) CARRON Romain (MCU PH) GRAILLON Thomas (MCU PH) MARANINCHI Marie (MCF) (66ème section)
NEUROLOGIE 4901 ONCOLOGIE 65 (BIOLOGIE CELLULAIRE)
ATTARIAN Sharham (PU PH) CHABANNON Christian (PR) (66ème section) AUDOIN Bertrand (PU-PH) SOBOL Hagay (PR) (65ème section) AZULAY Jean-Philippe (PU-PH)
CECCALDI Mathieu (PU-PH) EUSEBIO Alexandre (PU-PH)
OPHTALMOLOGIE 5502 FELICIAN Olivier (PU-PH) PELLETIER Jean (PU-PH) DENIS Danièle (PU-PH) POUGET Jean (PU-PH) Surnombre HOFFART Louis (PU-PH)
MATONTI Frédéric (PU-PH)
RIDINGS Bernard (PU-PH) Surnombre PEDOPSYCHIATRIE; ADDICTOLOGIE 4904
DA FONSECA David (PU-PH) POINSO François (PU-PH)
OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE 5501
PHARMACOLOGIE FONDAMENTALE -
DESSI Patrick (PU-PH) PHARMACOLOGIE CLINIQUE; ADDICTOLOGIE 4803
FAKHRY Nicolas (PU-PH)
GIOVANNI Antoine (PU-PH) BLIN Olivier (PU-PH) LAVIEILLE Jean-Pierre (PU-PH) FAUGERE Gérard (PU-PH) NICOLLAS Richard (PU-PH) MICALLEF/ROLL Joëlle (PU-PH) TRIGLIA Jean-Michel (PU-PH) SIMON Nicolas (PU-PH)
DEVEZE Arnaud (MCU-PH) Disponibilité BOULAMERY Audrey (MCU-PH) VALLI Marc (MCU-PH) REVIS Joana (MAST) (Orthophonie) (7ème Section)
ROMAN Stéphane (Professeur associé des universités mi-temps)
PHILOSPHIE 17 PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE 4502
LE COZ Pierre (PR) (17ème section) DESSEIN Alain (PU-PH)
PIARROUX Renaud (PU-PH) ALTAVILLA Annagrazia (PR Associé à mi-temps)
CASSAGNE Carole (MCU-PH) L’OLLIVIER Coralie (MCU-PH) MARY Charles (MCU-PH) RANQUE Stéphane (MCU-PH) TOGA Isabelle (MCU-PH)
PEDIATRIE 5401 PHYSIOLOGIE 4402
CHAMBOST Hervé (PU-PH) BARTOLOMEI Fabrice (PU-PH) DUBUS Jean-Christophe (PU-PH) BREGEON Fabienne (PU-PH) GIRAUD/CHABROL Brigitte (PU-PH) CHAUVEL Patrick (PU-PH) Surnombre MICHEL Gérard (PU-PH) JOLIVET/BADIER Monique (PU-PH) MILH Mathieu (PU-PH) MEYER/DUTOUR Anne (PU-PH) REYNAUD Rachel (PU-PH)
SARLES Jacques (PU-PH) BARTHELEMY Pierre (MCU-PH) TSIMARATOS Michel (PU-PH) BOULLU/CIOCCA Sandrine (MCU-PH)
DADOUN Frédéric (MCU-PH) (disponibilité) ANDRE Nicolas (MCU-PH) DEL VOLGO/GORI Marie-José (MCU-PH)
COZE Carole (MCU-PH) DELLIAUX Stéphane (MCU-PH) FABRE Alexandre (MCU-PH) GABORIT Bénédicte (MCU-PH) OUDIN Claire (MCU-PH) REY Marc (MCU-PH)
OVAERT Caroline (MCU-PH) TREBUCHON/DA FONSECA Agnès (MCU-PH)
PSYCHIATRIE D'ADULTES ; ADDICTOLOGIE 4903 LIMERAT/BOUDOURESQUE Françoise (MCF) (40ème section) RUEL Jérôme (MCF) (69ème section)
AZORIN Jean-Michel (PU-PH) STEINBERG Jean-Guillaume (MCF) (66ème section) BAILLY Daniel (PU-PH) THIRION Sylvie (MCF) (66ème section)
LANCON Christophe (PU-PH) NAUDIN Jean (PU-PH)
PSYCHOLOGIE - PSYCHOLOGIE CLINIQUE, PCYCHOLOGIE SOCIALE 16
PNEUMOLOGIE; ADDICTOLOGIE 5101
AGHABABIAN Valérie (PR)
ASTOUL Philippe (PU-PH)
RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE 4302 BARLESI Fabrice (PU-PH)
CHANEZ Pascal (PU-PH)
BARTOLI Jean-Michel (PU-PH) CHARPIN Denis (PU-PH) Surnombre CHAGNAUD Christophe (PU-PH) REYNAUD/GAUBERT Martine (PU-PH) CHAUMOITRE Kathia (PU-PH)
GIRARD Nadine (PU-PH) GREILLIER Laurent (MCU PH) GORINCOUR Guillaume (PU-PH) MASCAUX Céline (MCU-PH) JACQUIER Alexis (PU-PH)
MOULIN Guy (PU-PH) TOMASINI Pascale (Maitre de conférences associé des universités) PANUEL Michel (PU-PH)
PETIT Philippe (PU-PH) VIDAL Vincent (PU-PH)
THERAPEUTIQUE; MEDECINE D'URGENCE; ADDICTOLOGIE 4804 REANIMATION MEDICALE ; MEDECINE URGENCE 4802 AMBROSI Pierre (PU-PH)
BARTOLIN Robert (PU-PH) Surnombre GAINNIER Marc (PU-PH) VILLANI Patrick (PU-PH)
GERBEAUX Patrick (PU-PH)
PAPAZIAN Laurent (PU-PH) DAUMAS Aurélie (MCU-PH) ROCH Antoine (PU-PH)
HRAIECH Sami (MCU-PH) UROLOGIE 5204
RHUMATOLOGIE 5001 BASTIDE Cyrille (PU-PH) KARSENTY Gilles (PU-PH) GUIS Sandrine (PU-PH) LECHEVALLIER Eric (PU-PH) LAFFORGUE Pierre (PU-PH) ROSSI Dominique (PU-PH) PHAM Thao (PU-PH)
Remerciements
Je remercie sincèrement,
Monsieur le Professeur Ceccaldi,
Merci de me faire l’honneur de présider ma thèse. Je vous suis reconnaissante de m’avoir fait découvrir le monde passionnant de la neuropsychologie et de m’avoir offert l’opportunité de réaliser ce projet. Je suis ravie de rejoindre votre équipe pour les deux années à venir.
Monsieur le Professeur Ranjeva,
Merci de m’avoir si bien accueillie au CEMEREM, et d’avoir encadré avec autant de patience et de bonne humeur ce travail. Merci tout particulièrement pour ta disponibilité. J’espère que nous pourrons continuer à travailler ensemble, sur le neurodégénératif bien sûr !
Monsieur le Professeur Felician,
Merci de siéger dans ce jury, de m’avoir enseigné les bases de la neuropsychologie, et d’avoir apporté votre expertise sur ce projet.
Monsieur le Professeur Eusebio
Merci d’avoir accepté de siéger au sein de ce jury pour juger d’un point de vue extérieur ce travail. Je garde en souvenir ton enthousiasme à nous exposer les projets de recherche en cours, et ton enseignement des bases de la neurologie au début de mon internat.
Monsieur le Pr Guye,
Merci de m’avoir ouvert les portes de la recherche au sein du CEMEREM, pour rencontrer des équipes passionnées et motivées de nous faire partager leur métier. Je te suis reconnaissante de siéger parmi mon jury et j’espère travailler à nouveau au Cemerem.
Un grand merci au Docteur Mira Didic pour sa disponibilité et rapidité de correction dans les jours précédant la soumission de cet article.
A toute l’équipe du CEMEREM un immense merci pour votre accueil, votre bonne humeur, et votre capacité d’adaptation à mes faibles connaissances informatiques. Merci en particulier à tous ceux qui m’ont aidée et soutenue de près durant mon master : Arnaud et Jonathan pour leur patience vis à vis de mon incompréhension totale de ce que peut être la programmation, Ben, Vero, Lauriane, Zak, Soraya, Samira. Une dédicace spéciale à celui qui se reconnaitra dans le nombre de bières et de cordées partagées.
Merci à tous mes co-internes, pour avoir assuré l’ambiance de notre quotidien à la Timone. (Manon, Stephan, Cyril, Ludivine, Pierre, Romain, Joséphine, Sofiène, Pauline, Sylvain, Marie, Laure, Aurore…)
A Manon, binôme de l’internat, ne paaaars pas !
Aux « sans neurones », en particulier pour les centaines de messages inutiles échangés par jours mais qui font sourire en permanence !
Pauline, en souvenir des soirées « neuronco » du mardi.
A Sylvain, Laure et Marie pour avoir répondu à mes un milliard de question par jours durant mon premier semestre.
Aux plus anciens (Hannah, Stan, Boris, Elsa) pour leurs conseils avisés.
A Aurore, pour son arrivée surprise ces six derniers mois, sans qui ce travail n’aurait pas pu être rendu à temps.
A Estelle, sans qui la P1 n’aurait pas été possible.
Merci à l’ensemble des équipes médicales et paramédicales des services de neurologie, pour leur savoir transmis, leurs conseils, et leur joie de vivre !
Merci à mes parents et frères, pour leur soutien inconditionnel et leur respect du silence au moment des révisions. Alors même si je suis enfin « Docteur » sachez que ce n’est jamais vraiment fini…
L’essentiel pour la fin, merci infiniment à Guilhem, qui aura finalement aussi vécu ses 11 années de médecine, avec patience et compréhension. Merci pour tout assurer quand le temps manque et pour ton optimiste éternel dans les moments les plus difficiles.
Table des matières
Introduction ... 4 La Maladie d’Alzheimer ... 4 Epidémiologie ... 4 Prévalence et incidence : ... 4 Facteurs de risque : ... 5 Neuropathologie ... 6 Peptide Amyloïde Aβ : ... 6 Tau ... 7 Perte neuronale et synaptique (20,28) ... 9 Modèle pathologique ... 9 Formes neuropathologiques ... 9 Diagnostic ... 10 Troubles cognitifs ... 10 Biomarqueurs de la MA ... 11 Thérapeutique ... 14 Maladie d’Alzheimer à début précoce (MADP) : ... 14 Epidémiologie des MADP ... 14 Clinique ... 15 Biomarqueurs dans la MADP ... 15 Etude de la connectivité en IRMf de repos et théorie des graphes ... 18 Réseau cérébral et connectivités. ... 18 IRM fonctionnelle. (102,103) ... 18 Théorie des graphes ... 20 Connectivité fonctionnelle en IRMf de repos et MA ... 22Connectivité selon l’âge de début des symptômes dans la MA ... 24 Effet de l’âge chez le sujet sain ... 25 Age et Connectivité : ... 26 Hypothèse et problématique ... 28 Article de thèse - version française ... 29 Résumé ... 30 Introduction ... 31 Matériel et méthode ... 33 Résultats ... 37 Discussion ... 41 Conclusion ... 46 Tableaux et figures ... 47 Références ... 52 Article de thèse : version anglaise ... 59 Abstract ... 60 Introduction ... 61 Materials and methods ... 63 Results ... 66 Patient’s characteristics ... 66 Discussion ... 70 Conclusion ... 74 References ... 75 Tables and figures ... 82 Discussion ... 87 Epaisseur corticale et réserve cognitive ... 87 Connectivité fonctionnelle et indice de réorganisation ... 88
Relation entre les lésions anatomopathologues, l’atrophie corticale et la connectivité fonctionnelle ... 90 Conclusion ... 91 Références bibliographiques ... 92 Abréviations ... 111
Introduction
La Maladie d’Alzheimer
Epidémiologie
Prévalence et incidence :
La Maladie d’Alzheimer (MA) est une affection neurodégénérative du système nerveux central représentant actuellement la première cause mondiale de démence (70%) (1–3). L’âge en est le facteur de risque principal. La démence est une des pathologies contribuant le plus largement à la perte d’autonomie des personnes âgées dans la vie quotidienne. Depuis plusieurs années l’allongement de l’espérance de vie et le vieillissement de la population entrainent un nombre croissant de démences, ce qui en fait un enjeu majeur de santé publique.
Actuellement estimé à 46.8 millions de personnes en 2015, ce nombre va doubler dans les 20 ans, soit environ 131,5 millions en 2040 (1) avec une prévalence entre 5,6 et 7,6% de la population de plus de 60 ans et une incidence croissante avec l’âge de 3,9 pour 100.000 personnes-année entre 60 et 64 ans et à plus de 100 pour 100.000 personnes-année à plus de 90 ans. En France, on estime à 900 000 le nombre de patients atteints d’une démence, avec une prévalence de 18% chez les plus de 75 ans (4). À partir des données de l’Insee de 2004 et de ces chiffres d'incidence (4,5), le nombre de nouveaux cas annuels est estimé à 225 000 en France métropolitaine.
Cependant plusieurs études récentes américaines, européennes et françaises montrent une tendance nouvelle à la diminution de la prévalence et de l’incidence des démences(6,7).
Facteurs de risque :
Génétiques :
La génétique joue un rôle majeur encore partiellement indéterminé. Les formes génétiques représentent 1% seulement de l’ensemble des cas (8). Trois gènes (gènes préséniline 1 (PSEN1), préséniline 2 (PSEN2) et de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP)) sont majoritairement responsables en particulier des maladies à début précoce. Ils sont la cible de multiples mutations génétiques autosomiques dominantes touchant le métabolisme de l’APP et la génération du peptide amyloïde Aβ. Parmi les cas sporadiques, une tendance familiale est présente dans 60% des cas en particulier des formes classiques du sujet âgé. Le facteur de susceptibilité génétique principal mis en évidence concerne les porteurs d’allèles du type ε4 de l’apolipoprotéine E (ApoE) de manière hétérozygote mais surtout homozygote (9,10). Dans les formes sporadiques de la maladie, le nombre de copies de l'allèle ε4 est lié au risque de développement de la MA et à l'âge de début de la MA. De nombreux gènes de susceptibilités sont évoqués depuis l’avènement des études génomiques d'association sur le génome entier (GWAS pour Genome-Wide Association Study) sans que des liens de causalité directe ne soient encore établi (11).
Age et genre :
Considérant les formes sporadiques classiques, l’âge est le facteur de risque principal. L’incidence et la prévalence de la MA augmentent parallèlement à l’âge, et ce de manière marquée après 65 ans (2). Il existe une prédominance féminine qui augmente également avec l’âge (3,12). Cela peut être en partie dû à une durée d’évolution plus longue de la MA chez les femmes (13), aux facteurs hormonaux (14) et à un plus faible niveau d’éducation.
Niveau d’éducation :
Un faible niveau d’éducation semble être un facteur de risque de la MA (15). Cependant l’association causale est difficile à caractériser car elle peut être faussée par une plus grande capacité de réserve cérébrale des personnes ayant un niveau d’éducation plus élevé (15). Pour une atteinte lésionnelle comparable, un haut niveau d’éducation permettrait
de retarder la symptomatologie clinique par des mécanismes compensatoires. C’est l’hypothèse de la réserve cognitive (16).
Cardiovasculaires :
Le rôle des facteurs de risque cardiovasculaires reste discuté, facteurs parfois confondants ou potentialisant (10). Il a été démontré qu’une augmentation de la tension artérielle en milieu de vie est associée ensuite à la survenue précoce d’un déclin cognitif (17). L’association entre la MA et le diabète (18) ou à un syndrome dyslipidémique (19) est moins directement établie.
Neuropathologie
La MA « certaine » se définie anatomopathologiquement par l’accumulation caractéristique et anormale de deux protéines aboutissant à des dépôts extracellulaires de peptides β-amyloïde formant les plaques amyloïdes, et à des dépôts intracellulaires de protéine Tau dans une forme hyper-phosphorylée (20). Ces anomalies conduisent progressivement à une dysfonction synaptique et neuronale induisant une dégénérescence neuronale associée au déclin cognitif (21,22).
Peptide Amyloïde Aβ :
Le peptide amyloïde ou Aβ (23) existe de manière non pathologique dans le cerveau. La protéine précurseur, l’« Amyloid Precurseur Protein » (APP) est une protéine transmembranaire, qui après clivage enzymatique par la γ-sécrétase et la β-sécrétase donne naissance au peptide Aβ. Il peut être composé de 40 ou 42 acides aminés selon la coupure réalisée par la γ-sécrétasse. Dans la MA la forme Aβ-42 est prédominante (24). Les mécanismes pathologiques ne sont pas exactement définis. Il existe un déséquilibre entre la production du peptide Aβ et son élimination créant une accumulation du peptide. Les formes génétiques augmentent la production du peptide, tandis que les formes sporadiques mettent en jeux des mécaniques post traductionnels avec mise en défauts des processus d’élimination. Le peptide Aβ accumulé constitue des oligomères et adopte une conformation structurale
fibrillaire anormale en feuillet β plissé. Cette conformation le rend ainsi insoluble et le fait précipiter dans le liquide extracellulaire formant des dépôts diffus puis également focaux : les plaques amyloïdes (20). Son accumulation est également possible dans la paroi vasculaire des capillaires, constituant l’angiopathie amyloïde très fréquemment associée.
La répartition des dépôts amyloïdes suit une extension des aires corticales aux noyaux gris centraux, décrite par Thal (25) en cinq stades. Au premier stade, les dépôts amyloïdes sont situés dans le néocortex. Il y a au stade 2 une extension au cortex entorhinal, à la région CA1 de l’hippocampe, et au cortex insulaire et parfois l’amygdale et le gyrus cingulaire. A la phase 3, les noyaux gris centraux diencéphaliques sont atteints (noyau caudé, putamen, thalamus, hypothalamus, substance innominée, noyau basal de Meynert, habenula latérale) ainsi que la substance blanche. Le stade 4 est caractérisé par une extension inférieure avec atteinte du tronc cérébral puis (stade 5) du cervelet.
Figure 1 : Progression des dépôts amyloïdes cérébraux, selon les Phases de Thal, (25)
Tau
La protéine tau est une protéine associée aux micro-tubules participant à leur polymérisation et stabilisation. Les micro-tubules sont un des éléments majeurs pour le cytosquelette neuronal et le transport axonal. La protéine tau est codée par un gène du chromosome 17, formé de 17 exons, dont l’épissage alternatif de certains abouti au niveau cérébral à la formation de 6 isoformes distinctes. La partie C terminale de la protéine varie en termes de sites de phosphorylation qui permettent la liaison aux micro-tubules. La phosphorylation pathologique de la protéine Tau regroupe deux processus distincts. D'une part, la protéine Tau est phosphorylée sur des sites qui ne sont pas phosphorylés en conditions physiologiques : il s'agit de la phosphorylation anormale de la protéine Tau. D'autre part, au cours de la MA, certains sites de phosphorylation physiologiques sont phosphorylés de manière plus importante : il s'agit de l'hyperphosphorylation de la protéine Tau. Les
mécanismes pathologiques ne sont pas clairement définis (protéolyse partielle, glycosylation, glycation, ubiquitination) mais aboutissent à une accumulation de Tau non liée aux micro-tubules puis à la formation de filaments hélicoïdaux dont l’accumulation donne naissance aux dégénérescences neurofibrillaires (DNF). La localisation des DNF est donc majoritairement axonale puis touche le corps cellulaire, les dendrites et enfin l’espace extracellulaire. Les DNF sont ensuite nommées « gost tangles » à la mort du neurone (20).
L’apparition et l’extension des DNF suivent un ordre progressif stéréotypé décrit par les stades de Braak. D’après ses séries autoptiques les DNF débutent au niveau des structures temporales internes (du cortex sous-hippocampique, vers les cortex transentorhinal, entorhinal puis vers la formation hippocampique) et suivent une extension progressive aux structures corticales, avec l’implication des régions temporales antérieures et inférieures, des aires associatives polymodales, puis des aires unimodales, et finalement des cortex moteurs et sensoriels primaires (22,26,27).
Figure 2 : Progression des dégénérescences neurofibrillaires selon Braak et Braak ; (26)
Cette marche lésionnelle est étroitement corrélée à l’évolution des aspects cliniques. Au stade débutant, parallèlement au développement des DNF au niveau temporal, les troubles mnésiques se constituent. L’implication ultérieure des structures néocorticales entraine la survenue de troubles des fonctions linguistiques et de la gestualité symbolique (régions temporales antérieures et carrefour gauche), des capacités visuo-spatiales et constructives (carrefour droit), des fonctions exécutives et de certains aspects comportementaux (structures préfrontales). Enfin, aux stades tardifs, avec l’envahissement des cortex associatifs unimodaux, puis sensoriels et moteurs primaires, ainsi que des structures sous-corticales, la symptomatologie progresse vers la survenue de troubles psycho-comportementaux majeurs, d’une grabatisation et d’une perte complète d’autonomie.
Perte neuronale et synaptique (20,28)
Les lésions dites « négatives » de la MA sont la perte synaptique et neuronale dont les mécanismes complexes et multiples ne sont pas encore élucidés (29–32). La concomitance des deux processus pathologiques serait responsable de multiples altérations neuronales comme la diminution de certains neurotransmetteurs, l’altération des mécanismes de potentialisation à long terme, la modification de la libération vésiculaire présynaptique, l’endocytose de récepteurs post synaptique et l’atteinte des mécanismes mitochondriaux. De manière plus globale cela entraine une majoration des processus de stress oxydatif, perturbateur de l’homéostasie cellulaire. Des phénomènes inflammatoires chroniques réactionnels avec activation microgliales et astrocytaires entrainent de fortes productions de cytokines. L’ensemble est responsable d’altérations synaptiques et d’apoptose neuronale dont l’enchainement des processus cellulaires en cause reste inconnu (28–30). Par ailleurs la perte synaptique est supérieure à la perte en neurone et est mieux corrélée avec les symptômes cliniques (28).
Modèle pathologique
L’hypothèse de la cascade amyloïde (33) soutient une précession du processus Aβ, argumentée par les formes génétiques de la maladie ayant toutes un impact sur le peptide Aβ, et par des modèles in vitro et in vivo chez l’animal. L’amyloïdopathie aboutirait à une activation des processus pathologiques sur Tau (34). Mais cette hypothèse reste elle aussi discutée du fait de l’absence d’association systématique des deux processus dans les travaux anatomopathologiques (35) et sur modèles animaux transgéniques surexprimant l’APP.
Formes neuropathologiques :
Certains travaux anatomopathologiques retrouvent des disparités dans la distribution spatiale des DNF (36,37).En effet les travaux de Murray et al. (36) retrouvent sur une série de 889 cerveaux atteints de MA, des formes à prédominance limbique mais également des formes épargnant l’hippocampe qui représentent jusqu’à 25% des cas. Il existe donc une hétérogénéité anatomopathologique claire participant aux différentes expressions cliniques de la MA.
Diagnostic
Initialement le diagnostic de MA était évoqué cliniquement du vivant du patient, devant des troubles cognitifs (en particulier mnésiques) d’aggravation progressive associés à une perte d’autonomie (38), constituant un syndrome démentiel. Plus récemment, dans la perspective de développer des thérapeutiques ciblant précocement les processus physiopathologiques sous-jacent, la recherche s’est efforcée d’aboutir à un diagnostic avant le stade démentiel grâce à la mise en évidence de marqueurs caractérisant in vivo la pathologie (39). Ainsi les critères diagnostiques se basent actuellement sur la présence de troubles cognitifs progressifs objectifs en particulier mnésiques, associés à des anomalies d’un ou plusieurs de ces biomarqueurs (40).
Troubles cognitifs
Le trouble cognitif prédominant est mnésique avec une altération de la mémoire épisodique antérograde constituant un syndrome amnésique de type hippocampique. Les tests spécifiques du bilan neuropsychologique montrent (RLRI16 (Van Der Linden, 2004)) un déficit du rappel libre et différé non amélioré par l’indiçage, accompagné de nombreuses intrusions et fausses reconnaissances. L’encodage et le stockage de nouvelles informations sont déficitaires. Les fonctions instrumentales sont également touchées avec des troubles phasiques (manque du mot), praxiques, visuo-spatiaux et constructifs. Enfin les fonctions exécutives et la mémoire de travail sont atteintes, souvent à moindre expression clinique sauf dans les formes antérieures ou les troubles du comportement sont prédominants. L’anosognosie, absence de perception de la maladie, majore les difficultés de prise en charge (41) L’évolution naturelle tend à une aggravation progressive cognitive entravant l’autonomie jusqu’à un état grabataire.
L’évaluation de la sévérité clinique de la maladie est définie par une échelle évaluant le fonctionnement cognitif global : le Mini Mental State Evaluation (42)(MMSE) avec un score total sur 30. Un MMSE entre 26 et 20 correspond à un stade léger, entre 20 et 10 à un stade modéré et entre 0 et 10 à un stade sévère.
Biomarqueurs de la MA
Les biomarqueurs de la MA sont des techniques permettant de caractériser in vivo les processus pathologiques de la MA, afin d’en faire un diagnostic plus précoce et d’étudier les mécanismes d’altérations cérébrales pour cibler la prise en charge thérapeutique. On distingue deux types de biomarqueurs :
- Les marqueurs topographiques par imagerie structurale (atrophie corticale en imagerie par résonnance magnétique (IRM)) et fonctionnelle (hypométabolisme en tomographie par émission de positon (TEP) ou connectivité en IRM fonctionnelle (IRMf)
- Les marqueurs physiopathologiques (imagerie amyloïde et Tau en TEP, dosages protéiques dans le liquide céphalorachidien (LCR) et recherche d’anomalies génétiques).
Il existe une proposition de modèle séquentiel de ces biomarqueurs permettant de les hiérarchiser dans le temps par rapport à l’expression clinique de la MA (39), montrant l’existence précoce de modifications physiopathologiques, structurales et fonctionnelles avant les symptômes cliniques.
Figure 3 : Adaptation française du Modèle de la dynamique de biomarqueurs de MA dans le temps, proposé Jack et al. Aβ est mis en évidence par dosage du peptide Aβ 42 dans le LCR ou par PET PIB. Tau est mise en évidence par dosage de Tau dans le LCR, ou par hypométabolisme en PET FDG. L’atteinte structurale est mesurée par IRM morphologique. Aβ Peptide β amyloide (Aβ) ; Trouble cognitif léger (TCL). (39)
Sur le plan structurel, la MA est caractérisée par une atrophie temporale interne bilatérale asymétrique et d’extension progressive aux cortex temporaux, pariétaux puis frontaux (43), parallèlement à la localisation des DNF. La topographie de l’atrophie permet le reflet de l’extension corticale de la dégénérescence neuronale. (44,45). De même au niveau fonctionnel, l’analyse cérébrale en SPECT puis par TEP-FDG montre un profil d’hypométabolisme similaire (46).
L’analyse des biomarqueurs du LCR a vu le jour en 1995, avec le dosage de la protéine Tau dans sa totalité, de sa forme hyperphosphorylée P-tau, et du peptide Aβ42. Ces dosages ont un profil caractéristique dans la MA avec une diminution du peptide Aβ42 et une augmentation de Tau et P-tau (47). Ce profil a initialement été mis en évidence chez des patients présentant des critères cliniques de démence de type Alzheimer. La combinaison des trois dosages a une bonne valeur diagnostique avec une sensibilité comprise entre 83-100% et une spécificité entre 85-94% (47). Plus récemment ils ont également été montrés comme ayant une valeur pronostique du déclin cognitif et ont été proposés dans la caractérisation des patients au stade pré démentiel et pré symptomatique de la MA (48).
Sur le plan physiopathologique, de nouveaux traceurs spécifiques des processus amyloïdes et tau ont permis d’imager en TEP les accumulations des deux protéines avec la mise en évidence d’une augmentation de fixation de ces traceurs chez les sujets atteints de MA par rapport aux sujets contrôles (49). La distribution spatiale amyloïde en PET est corrélée à celle des plaques amyloïdes en anatomopathologie. De même la topographie des fixations de Tau en TEP est liée à la distribution anatomopathologique des DNF , aux marqueurs de neuro-dégénération par TEP-FDG et aux études en IRM structurale de l’atrophie corticale (49).
Figure 4, adaptée de Villemagne 2017. Comparaison des profils de distribution de Aβ et Tau en PET, avec l’atrophie corticale en IRM morphologique d’une patiente atteinte d’une MA à un stade modéré. La seconde ligne montre pour comparaison les stades anatomopathologiques des deux processus Tau et Aβ. (49)
Ainsi grâce à l’ensemble de ces biomarqueurs, il est devenu possible d’individualiser plusieurs phases de la maladie :
- Une phase préclinique/présymptomatique regroupant des sujets sans déficit cognitif mais à risque de développer la pathologie. Cela correspond aux porteurs de mutations génétiques autosomiques dominantes (gènes PSEN1, PSEN2, APP), et ceux porteurs du facteur de susceptibilité par hétérozygotie et surtout homozygotie de l’allèle Ɛ4 du gène Apolipoprotéine E(ApoE).
- Une phase de troubles cognitifs sans démence (Mild Cognitiv Impairement (MCI) ou trouble cognitif léger), comprenant des sujets ayant un trouble cognitif mnésique ou d’un autre domaine cognitif, objectivé sur les tests neuropsychologiques, sans perte d’autonomie. Dans ce groupe, la mise en évidence de marqueurs positifs de MA permet de définir les sujets atteints de la pathologie avant l’apparition du syndrome démentiel.
- La phase de démence de type Alzheimer, stade clinique de troubles cognitifs associés à une perte d’autonomie d’aggravation progressive.
Thérapeutique
Il n’existe pas à ce jour de traitement permettant une guérison de la maladie, ni de traitement permettant de stopper l’évolution des processus pathologiques et donc de stopper l’évolution clinique. De nombreux essais thérapeutiques sont en cours ciblant la voie amyloïde en particulier (anticorps anti-monoclonaux anti-peptide Aβ) chez des patients et ce de manière préventive chez des sujets pré-symptomatique. Les thérapeutiques médicamenteuses symptomatiques actuelles ciblent les déficits cholinergique (anticholinesthérasique) et glutamatergique (mémantine) avec un effet cliniquement limité sur le ralentissement de l’évolution cognitive.
Maladie d’Alzheimer à début précoce (MADP) :
L’âge étant le facteur de risque principal de la MA, celle-ci est donc habituellement associée à une pathologie du sujet âgé. Cependant de manière plus rare la pathologie peut débuter précocement. Les MA à début précoce (MADP) sont caractérisées par un âge de début des symptômes fixé à moins de 65 ans à l’échelle internationale (âge correspondant aux points d’inflexion des courbes de prévalence et d’incidence de la maladie). Le seuil de 60 ans est retenu de manière pratique en France, limite déterminante pour l’accès aux aides sociales. Parmi l’ensemble des patients atteint d’une MA environ 5.5% ont moins de 65 ans (10,50).
Epidémiologie des MADP
Il n’existe pas de données épidémiologiques précises pour quantifier ces démences à début précoce. Le groupe Eurodem prévalence research group (cohortes européennes) en 1991 donnait une prévalence de 0,1 % chez les femmes et de 0,2 % chez les hommes avant 60 ans soit une estimation de 32 000 personnes de moins de 65 ans présentant une démence en 2004 en France. Sur la base de deux revues (51,52) la prévalence de la MA varie selon les tranches d’âges et les causes de démence considérées, de 38 à 260 pour 100 000 habitants pour la population âgée de 30 à 64 ans selon Lambert et de 78 à 98 pour 100 000 dans les données de Vieira pour la tranche 45 à 64 ans. Les études d’incidence, également hétérogènes au plan méthodologique, trouvent en moyenne 10 à 15 nouveaux cas de MA par an pour 100
000 habitants dans la tranche d’âge 40-65 ans (52,53). Par ailleurs il existe un retard au diagnostic et donc à la prise en charge majorant la perte d’autonomie chez des patients particulièrement jeunes (54).
Clinique
Sur le plan anatomopathologique, les lésions causales sont identiques à celles de la MADT (26) et les critères diagnostiques sont conservés (40). Cependant, plusieurs séries d’arguments suggèrent l’existence de distinctions entre les formes à début précoce et celles à début tardif. Ces différences touchent en premier lieu la répartition topographique des lésions qui sous-tend des expressions cliniques et para-cliniques différentes. En deuxième lieu, ces formes semblent associées à une évolution plus brève, soulevant la question d’une sévérité lésionnelle distincte.
Sur le plan neuropsychologique, les formes de MADP ont été montrées avec une atteinte plus précoce du langage, de la mémoire de travail, des fonctions exécutives, des fonctions visuo-constructives, visuo-spatiales et à l’inverse une relative préservation de la mémoire à long terme (55–64). L’anosognosie est moins marquée (65). Les formes cliniques dites atypiques avec atteinte prédominante visuelle, langagière, ou encore visuo constructive sont plus fréquentes dans ce groupe (10%) (66,67).
Biomarqueurs dans la MADP
Sur le plan morphologique, certaines études en IRM rapportent une atrophie corticale plus étendue, intéressant préférentiellement la jonction temporo-pariétale, ainsi que les structures préfrontales (68–73). Une préservation relative des régions temporales internes a également été rapportée (69,70,74). Des résultats convergents ont été obtenus en imagerie fonctionnelle de perfusion et en imagerie métabolique avec une atteinte temporo-pariétale, cingulaire postérieure et des structures préfrontales plus sévères dans le cas de patients avec une MADP par rapport aux patients plus âgés (60,73,75–82).
Figure 5 : Illustration des profils d’atrophie corticale de patients atteints d’une MADP (Early onset Alzheimer disease) et d’une MADT (late onset alzheimer disease) par rapport à des sujets contrôles du même âge. L’échelle de couleur est proportionnelle à la significativité de la différence d’épaisseur du cortex (rouge, p<0.01 et >25% de perte). D’après Frisoni et al. 2007 (69)
Figure 6 : Comparaison des profils d’hypométabolisme en PET FDG de patient atteints d’une MADP (Early onset) et MADT (Late onset) par rapport à des sujets témoins jeunes (YC) (A) et agés (OC) (B) et par comparaison directe entre les deux groupes de patients(C) En rouge les régions significativement hypo métaboliques (p<0.001). D’apres Kim et al. 2005 (77)
L’atteinte structurale ne se limite pas aux régions corticales, mais atteint également les structures sous corticales et la substance blanche (79,83,84).
Sur le plan biologique, le profil typique des biomarqueurs du LCR de la MA est retrouvé aux mêmes valeurs quel que soit l’âge de début de la pathologie (81,85), avec un profil plus marqué en cas de début précoce (86).
Sur le plan physiopathologique, les études en PET PIB montrent une fixation du traceur spécifique plus distribuée en particulier au niveau pariétal (82,87,88) mais ne retrouve pas de différence quantitative globale (78,87,89). Avec un traceur spécifique de Tau, Ossenkoppele et al. (90) montrent une distribution spatiale différente du traceur en fonction de l’âge (fixation néocorticale pour les patients jeunes et plutôt temporale médiane chez les sujets âgés) soutenue par des travaux anatomopathologiques (36,91).
Figure 7 : Différences de distribution spatiale d’un traceur spécifique de Tau en fonction de l’âge chez des patients atteint d’une MA, par étude en PET. Les régions bleues correspondent à une fixation spécifique liée à un âge jeune, les régions rouges sont les régions liées à des patients plus âgés (90)
Enfin, au niveau du pronostic les patients à symptomatologie précoce se dégradent plus rapidement sur le plan cognitif et fonctionnel (58,92,93) avec une mortalité plus importante (94).
Malgré une histologie semblable, l’âge auquel débute la MA est donc un facteur majeur conditionnant son expression clinique et paraclinique et donc remet en cause la stricte similitude des processus pathologiques entre la MADP et de la MADT.
Etude de la connectivité en IRMf de repos et théorie des graphes
Réseau cérébral et connectivités.
Le cerveau humain comporte 1010 neurones et 1014 synapses (95) formant un immense
réseau fortement interconnecté dont le fonctionnement efficient est basé sur ses capacités de ségrégation (zones cérébrales spécialisées) et d’intégration (interactions dynamiques des aires cérébrales pour le traitement) de l’information (96–98). Ces dernières années, les progrès en neuro-imagerie in vivo et en sciences computationnelles tendent à modéliser le réseau cérébral. L’objectif est d’en comprendre les mécanismes fonctionnels qui sous-tendent les fonctions supérieures en particulier cognitives de l’homme mais aussi à expliquer l’impact des lésions neuropathologiques sur celui-ci.
La connectivité entre deux aires cérébrales peut être distinguée en trois classes :
- Anatomique : lien physique entre deux régions par faisceaux de substance blanche, - Fonctionnelle : existence d’une corrélation temporelle entre les activités de deux
régions spatialement distinctes (99,100),
- Effective : reflet de l’influence d’une région sur une autre.(99,100) Les relations entre CF et CA ont étés prouvées (98,101).
IRM fonctionnelle. (102,103)
L’IRM fonctionnelle permet de manière non invasive d’étudier in vivo la CF cérébrale à large échelle avec une bonne résolution spatiale.
Le principe est sous tendu par le couplage neuro-vasculaire : l’activité neuronale, échanges ioniques aboutissant à la naissance d’un potentiel d’action, nécessite de l’oxygène et du glucose. Une variation de l’activité neuronale entraine ainsi une modification vasculaire locale permettant une adaptation de l’oxygénation pour répondre aux besoins en énergie. Or, les propriétés magnétiques de l’hémoglobine qui transporte l’oxygène sont variables selon son état d’oxygénation. La désoxyhémoglobine a des propriétés paramagnétiques causant une distorsion locale du champ magnétique. La modification de l’activité neuronale est ainsi indirectement reflétée par des fluctuations du champ magnétique qui peuvent être
enregistrées dans le temps en IRMf. Ceci est appelé le contraste BOLD (blood-oxygen-level dependent) (104). Il est montré que ce sont les oscillations à basse fréquence du signal BOLD qui sont le meilleur reflet de l’activité neuronale et sont le moins altérées par les « bruits » physiologiques (battement cardiaques, mouvements respiratoires, mouvement du LCR, signal de la substance blanche) (105–108).
Il existe trois principes majeurs d’analyse de la CF utilisés en IRMf. La première méthode suppose le choix a priori d’une région d’intérêt dite « source », dont le signal BOLD est corrélé avec l’ensemble des signaux BOLD moyens des voxels enregistrés. Un seuil est déterminé pour identifier les voxels significativement corrélés avec la région d'intérêt (109). La seconde est l’analyse en composantes indépendantes (ICA),technique mathématique qui maximise l'indépendance statistique entre les composantes. Elle a l'avantage d'exiger peu d’hypothèses a priori mais oblige l'utilisateur à sélectionner manuellement les composants importants entrainants une variabilité dans la descriptions des réseaux fonctionnels obtenus (110). La plus récente est la modélisation de l’ensemble du réseau par théorie des graphes développée ci-dessous.
Initialement, les études en IRM fonctionnelle étaient centrées sur le principe de ségrégation, afin de mettre en évidence les spécificités fonctionnelles distinctes des aires cérébrales. La technique était donc basée sur un paradigme « d’activation » par une tache expérimentale orientée, permettant la description de réseaux fonctionnels spécifiques de la tache demandée. L’état de repos servait de référence soustractive pour le calcul de l’activation neurale spécifique de la tâche. Ceci a fortement contribué à la neuroanatomie fonctionnelle.
Plus récemment, il a été mis en évidence une activité spécifique durant cette phase contrôle de repos, avec une désactivation dans certaines régions cérébrales lors de la réalisation de la tâche expérimentale et une activation lors du repos, définissant un nouveau réseau dit « de repos » ou « par défaut » (DMN : Default Mode Network ») (111). Reproduit ensuite dans d’autres travaux, il comprend de nombreuses régions (cingulaire postérieure, précunéus, cortex préfrontal médian, lobule pariétal inférieur, cortex temporal latéral, hippocampe)
