Approches exploitant les processus tolérogènes préexistants

3.2.1.1. tNP présentant un complexe CMH + peptide

Le concept de ce type de NP tolérogènes (tNP) est d’exploiter le principe qu’une présentation de l’antigène par les molécules HLA de classe I ou II et sans molécules de costimulation permet d’induire la tolérance. Cette approche a été testée premièrement avec les molécules HLA de classe I afin de supprimer les LyT CD8+ autoréactifs et d’induire un phénotype anergique voire régulateur. Le phénotype obtenu pour ces LyT CD8+ semble d’ailleurs stable dans le temps avec l’établissement d’une protection lorsque l’on transfère ces cellules dans un modèle murin de diabète (NOD) (Tsai et al., 2010). La même équipe de recherche a appliqué cette approche aux molécules HLA de classe II avec cette fois ci l’induction de cellules Tr1. Ces cellules ont permis l’établissement d’une tolérance spécifique que ce soit en administration préventive ou thérapeutique dans plusieurs modèles pathologiques (Clemente-Casares et al., 2016).

3.2.1.2. Tolérance orale

La voie orale est historiquement connue pour induire une tolérance spécifique avec des mécanismes néanmoins partiellement décrits mais où l’implication des LyT CD4+ Th3 semble être nécessaire. Cette population de cellules régulatrices exerce son activité suppressive majoritairement via une sécrétion importante de TGF-β. Plusieurs études utilisent des NP en vectorisant soit directement l’antigène, soit l’ADN codant pour la protéine. Les résultats obtenus avec les NP vectorisant le collagène sous forme protéique ont permis une réduction des symptômes dans un modèle d’arthrite induite au collagène (Kim et al., 2002). Dans le cadre des NP vectorisant l’ADN, deux modèles ont été étudiés : un premier modèle d’allergie à l’ovalbumine avec des résultats mitigés (Goldmann et al., 2012), et dans un deuxième temps un modèle d’hémophilie avec l’utilisation de NP délivrant le facteur VIII sous forme plasmidique (Dhadwar et al., 2010). Ces travaux n’ont pas été adaptés chez l’Homme, probablement à cause d’un besoin encore présent d’une meilleure caractérisation des mécanismes impliqués dans l’établissement de la tolérance.

3.2.1.3. Autres

Plusieurs possibilités d’utilisation des NP peu conventionnelles ont été testées toujours en exploitant des processus tolérogènes physiologiques. La première consiste en l’utilisation des mécanismes associés à l’apoptose avec la constitution d’un microenvironnement propice à la tolérance. Dans ce cadre, les NP sont utilisées pour délivrer un antigène et faciliter les phénomènes d’apoptose de manière limitée afin d’initier les réponses tolérogènes. Cette utilisation pose néanmoins plusieurs questions de sécurité et d’efficacité à long terme en comparaison aux autres approches disponibles. La dernière possibilité est d’exploiter les processus de tolérance observés au niveau oral, intestinal et hépatique (Weiner et al., 2011). En effet, la délivrance d’antigènes au sein du foie pourrait représenter une piste intéressante mais une caractérisation complète de l’ensemble des mécanismes spécifiques de cet organe est nécessaire avant d’envisager toute translation chez l’homme.

3.2.2. Approches ciblant des récepteurs impliqués dans la

tolérance

De la même manière que pour générer des tolDC in vitro, l’utilisation de molécules, mais cette fois-ci par l’intermédiaire de NP pour un adressage spécifique, apparait comme évidente. En reprenant les molécules les plus couramment utilisées pour induire ces tolDC, l’étude de NP vectorisant à la fois un antigène combiné avec de l’IL-10, du TGF-b ou encore de la vitamine D3 a été réalisée. Malgré un potentiel d’utilisation dans un large choix de modèles pathologiques, l’ensemble des travaux réalisés n’a pu évaluer cette approche que dans des modèles d’EAE avec l’utilisation de peptides ou de la protéine complète MOG (Kishimoto and Maldonado, 2018). Mais devant l’efficacité observée, il serait intéressant d’étudier ce type de tNP dans d’autres modèles auto-immuns ainsi que dans l’allergie.

Une autre possibilité plus récemment étudiée a été d’induire l’anergie et l’apoptose des LyB par coexpression sur des NP de l’antigène et de ligand du marqueur CD22 (appartement à la famille SIGLEC) (Macauley et al., 2013). L’action thérapeutique visée est l’abrogation des réponses anticorps par les LyB et les résultats ont été concluants dans un modèle d’hémophilie au facteur FVIII. Enfin, l’utilisation du système Fas/Fas-L pour induire à nouveau l’apoptose, mais cette fois-ci préférentiellement des LyT en utilisant des NP exprimant des complexes CMH-peptide et du Fas à leur surface, demeure intéressante particulièrement pour une utilisation en prévention de rejet de greffe.

3.2.3. Approches utilisant des agents pharmacologiques

inhibiteurs

La troisième et dernière catégorie de tNP exploite la prise en charge des NP pour délivrer des agents tolérogènes au contact des APC. On retrouve au sein de cette catégorie l’utilisation d’inhibiteurs de NF-kB responsables d’une induction de Treg Foxp3+ ou encore les inhibiteurs de mTOR avec la rapamycine permettant la génération de iDC, de Treg Foxp3+, et l’inhibition des effecteurs. Pour ces deux agents intégrés au sein de NP, leur efficacité a été démontrée dans des modèles thérapeutiques d’EAE. De plus, des effets sont retrouvés sur l’activation et la différenciation des LyB et des plasmocytes avec une réduction du taux d’anticorps dirigés contre l’antigène au niveau systémique. Ce mécanisme d’action accessoire représente cependant une autre application potentielle pour le traitement de maladies, notamment celles caractérisées par des anticorps dirigés contre les traitements (e.g anti-TNF-a, facteurs de coagulation).

De manière générale, l’utilisation de tNP dans l’induction de tolérance spécifique représente un formidable outil à la fois polyvalent dans sa capacité à s’adapter à la pathologie, mais également ubiquitaire par le fait que les DC en sont les cellules cibles et qu’elles sont les cellules clés pour ce type de pathologie. Plusieurs essais cliniques ont été réalisés ou sont en cours de réalisation chez l’Homme. Actuellement, le recul sur ce type de thérapies n’est pas assez important pour permettre de conclure sur les futurs

développements. Néanmoins, et même en cas d’inefficacité pour certaines pathologies, de nouvelles approches restent envisageables, comme par exemple la combinaison de deux actions tolérogènes avec la combinaison d’anti CD22 à la surface et de rapamycine au sein de la NP. L’utilisation de NP d’origine biologique comme les pseudo-particules virales ou « Virus-Like Particles » (VLP) pourrait être également une alternative intéressante, tant par leurs propriétés structurales que par leurs capacités naturelles à moduler le système immunitaire.

PARTIE 3 : Points de contrôle immunitaires