ApoC1 et tissu adipeux

En dehors des modifications lipidiques connus, il a été démontré que des souris

transgéniques surexprimant l‟ApoC1 humaine présentaient des anomalies cutanées. Elles

présentaient une peau sèche et squameuse et une perte de poils dont l‟importante était

dépendante du niveau d‟expression de l‟ApoC1 dans la peau. Ces anomalies étaient

retrouvées dans 2 lignées fondatrices indépendantes permettant d‟exclure l‟hypothèse d‟une

mutation du site d‟insertion du gène de l‟ApoC1. L‟analyse histologique cutanée chez les

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souris ayant une haute expression d‟ApoC1 retrouvait une hyperplasie de l‟épiderme et une

hyperkératose et une atrophie des glandes sébacées avec un manque de sébum. L‟analyse

lipidique de l‟épiderme objectivait une diminution de 60% des TG et de 45% des esters de

wax (2 composants du sébum) chez les souris avec haute expression d‟ApoC1.

Enfin, ces souris exprimant l‟ApoC1 humaine présentaient une diminution de 60% de leur

réserves en tissu adipeux abdominal et un déficit complet en graisse sous cutanée.

Ces données montrent donc que l‟ApoC1 affecte la synthèse lipidique au niveau cutané et la

formation du tissu adipeux.

Une étude a alors essayé de déterminer si l‟ApoC1 pouvait avoir un impact sur

l‟obésité (323). Elle a d‟abord confirmé que les souris surexprimant l‟ApoC1 ont une

diminution de 50% de la captation d‟un analogue des AG et ce uniquement dans le tissu

adipeux blanc. Cette étude a observé l‟effet de l‟ApoC1 sur l‟obésité et l‟insulinorésistance en

comparant des souris ob/ob (déficiente en leptine et donc obèse) ou WT surexprimant chacune

l‟ApoC1 humaine. Les souris ob/ob exprimant l‟ApoC1 avaient une diminution significative

de leur poids (21±4 vs 44±7 g), de leur tissu adipeux total (15±3 vs 25±3 %) et de la taille

moyenne de leur adipocytes. Ces souris présentaient également une augmentation de leurs

concentrations plasmatiques en triglycérides, cholestérol total et acides gras libres, en

comparaison aux souris ob/ob. Les souris ob/ob surexprimant l‟ApoC1 présentaient également

une glycémie moyenne nettement inférieure à celle des souris ob/ob témoins et une meilleure

réponse au test de tolérance au glucose. Les souris surexprimant l‟ApoC1 humaine semblaient

donc être protégées contre l‟obésité et l‟insulinorésistance. Notons qu‟une autre étude a

montré que le clamp euglycémique (technique de référence de l‟étude de l‟insulinorésistance)

était comparable entre des souris exprimant l‟apoC1 humaine et des souris contrôles (324).

Des résultats opposés ont été retrouvés dans une étude menée chez des souris ob/ob

exprimant l‟apoC1 humaine de manière hétérozygote (325). En effet, alors qu‟elles

présentaient comme attendu, une élévation des taux de triglycérides, de cholestérol total,

d‟acides gras libres et une diminution de leur poids, contrairement au modèle précédent elles

présentaient une élévation de leur glycémie, de leur insulinémie et une insulinorésistance

générale et hépatique en comparaison aux souris ob/ob. De plus, leur contenu hépatique en

triglycérides et leur captation hépatique des acides gras libres étaient augmentés. Les

mécanismes de cette élévation du contenu hépatique en acides gras et de cette

insulinorésistance ne sont pas élucidés.

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Ces résultats sont à pondérer par ceux retrouvés dans une étude qui a mis en évidence

chez des souris déficientes en apoC1 une augmentation significative de leur contenu

hépatique en esters de cholestérol et en triglycérides (309).

Une hypothèse a été apportée pour expliquer la diminution des acides gras dans le

tissu adipeux. Il a en effet été démontré que la transplantation de peau d‟une souris

surexprimant l‟apoC1 (et présentant des altérations cutanées) à une souris contrôle n‟entraine

aucune diminution des modifications cutanée. La transplantation de peau d‟une souris wild

type à une souris surexprimant l‟apoC1 n‟entraine pas d‟altération cutanée (326). Cela laisse

donc penser que l‟ApoC1 peut agir directement via des phénomènes locaux au niveau cutané.

Il a alors été démontré in vitro (326) que la liaison d‟acide oléique à des macrophages était

moins importante lorsque ces macrophages étaient issus de souris surexprimant l‟apoC1

humaine que des souris déficientes en apoC1. Il en résultait une diminution de l‟estérification

d‟acide oléique en triglycérides et en esters de cholestérol dans les macrophages de souris

exprimant l‟apoC1. Il a également été montré que l‟association de l‟acide oléique à des

macrophages de souris wild type était diminué lors de l‟ajout d‟ApoC1 alors que l‟ajout

d‟ApoC1 mutant (où les résidus lysine sont remplacés par des résidus alanine) n‟a aucun effet.

Cela laisse présumer un rôle du motif de liaison chargé positivement de l‟ApoC1. Enfin, il a

été montré que la présence d‟ApoC1 majorait la liaison d‟émulsion de VLDL aux acides gras

libres, alors que l‟ApoC1 mutant n‟avait pas d‟influence. L‟ApoC1 semble donc se lier aux

acides gras libres circulants et diminuer ainsi sa capacité de captation par le tissu adipeux. Sa

liaison aux acides gras libres pourrait faire intervenir son site de liaison riche en lysine, chargé

positivement.

Une étude a voulu confirmer ces données animales chez l‟homme (327). Il a été mis en

évidence chez 98 hommes avec un syndrome métabolique (critères de l‟IDF), une association

entre des taux élevés d‟apoC1 et d‟apoC3 (au-delà de la médiane) et une élévation du taux de

triglycérides et une diminution de la quantité de graisse viscérale. Ces deux apolipoprotéines

ont été étudiées pour leur effet connu sur l‟activité de la LPL. Cependant, cette corrélation est

retrouvée lorsque les taux d‟apoC1 et d‟apoC3 sont conjointement augmentés, mais il n‟y a

pas de données disponibles uniquement avec l‟apoC1.

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En somme, les souris surexprimant l‟apoC1 présentent des anomalies cutanées liées à une

diminution majeure de leur graisse sous cutanée. Il semble de l‟apoC1 diminue l‟estérification

des acides gras libres au niveau du tissu adipeux. La surexpression d‟apoC1 humaine

s‟accompagne également d‟une diminution de la graisse viscérale.

L‟apoC1 semble également moduler le contenu hépatique en triglycérides et

l‟insulinorésistance, mais les résultats à ce sujet sont contradictoires à l‟heure actuelle.