Les anomalies biologiques et cellulaires

3-1-Stress oxydatif, production de radicaux libres et perturbation mitochondriale.

Le système nerveux central est particulièrement sensible au stress oxydatif, d’une part en raison de certaines de ses caractéristiques anatomiques, et d’autre part du fait qu’il consomme beaucoup d’oxygène. L’utilisation de l’oxygène par les neurones constitue une voie aérobie qui fait fonctionner la chaine respiratoire mitochondriale. Un dysfonctionnement de ces mitochondries peut avoir pour conséquences la formation d’espèces réactives de l’oxygène (EROs) ou d’espèces réactives du nitrogène (ERNs) qui constituent des radicaux libres. Or, c’est

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le déséquilibre entre production et élimination d’EROs et d’ERNs qui est à l’origine du stress oxydatif (Emerit et coll., 2004).

Parmi les étiologies possibles des maladies neurodégénératives, le stress oxydatif, ou un déficit du métabolisme énergétique semblent jouer un rôle important. En effet, une perturbation du métabolisme énergétique aboutit à la dépolarisation neuronale avec pour conséquence une activation accrue des récepteurs NMDA au glutamate, principal acide aminé excitateur ayant des implications dans la mémoire ou encore la cognition. Suite à la dépolarisation et à l’activation des récepteurs NMDA, s’ensuit un phénomène d’excitotoxicité, avec une augmentation intracellulaire de la concentration en Ca²⁺.

Les mitochondries, qui sont la principale source de production intracellulaire de radicaux libres, voient cette production augmenter, favorisée par l’augmentation de l’afflux intracellulaire de Ca²⁺. Enfin, l’ADN mitochondrial est lui aussi sensible au stress oxydatif (Beal, 1995 ; Cassarino et Bennett, 1999 ; Kokoszka et coll., 2001).

Avec l’âge, le mécanisme d’excitotoxicité et le stress oxydatif, la chaîne respiratoire mitochondriale est perturbée et attaquée par des radicaux libres. Ces radicaux libres provoquent par ailleurs des dommages au niveau des lipides et autres macromolécules, présentes dans les neurones. L’apoptose neuronale est amorcée.

Au total, le dysfonctionnement mitochondrial associé au stress oxydatif ont un impact sur la neurodégénérescence. Des approches thérapeutiques intéressantes pour la MA pourraient concerner des inhibiteurs de libération du glutamate, des antagonistes des acides aminés excitateurs, ou encore des chélateurs de radicaux libres. Des stratégies visant à améliorer les fonctions mitochondriales pourraient être imaginées.

3-2-Métabolisme des métaux

Le fer (Fe), le zinc (Zn) et le cuivre (Cu) sont les 3 métaux respectivement les plus abondants et physiologiquement présents dans le corps humain ; leurs concentrations augmentent avec l’âge et peuvent alors devenir pathogènes (Brewer, 2007). La précipitation d’Aβ et sa toxicité sont liées à des interactions anormales entre ces métaux. De plus, comme le peptide amyloïde participe à la régulation de leur concentration, la perte d’homéostasie de ces métaux pourrait jouer un rôle important dans la pathogenèse de la MA (Bush, 2003). Rappelons que les trois caractéristiques principales de la MA sont :

- la présence de plaques amyloïdes extracellulaires composées d’Aβ insoluble.

- la présence de DNF intracellulaires composées de protéines tau hyperphosphorylées. - la perte neuronale et synaptique.

Tous ces phénomènes sont particulièrement intriqués avec la perturbation du métabolisme des métaux.

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Le fer s’accumule autour des plaques séniles et dans les DNF (Smith et coll., 1997 ; Lovell et coll., 1998 ; Bishop et coll., 2002). Une accumulation de fer permet une interaction particulière avec le peptide amyloïde. Celui-ci s’agrège alors plus facilement et favorise la production d’H2O2, médiateur de la toxicité et de l’auto oxydation d’Aβ, et à l’origine des dommages moléculaires par le stress oxydatif (Bush, 2003).

Dans des conditions physiologiques, quand l’homéostasie du fer est perturbée, une cuproprotéine permet de détoxifier et de détruire l’excès de Fe. Au cours de la MA, l’homéostasie du cuivre étant diminuée, les concentrations en cuproprotéine diminuent elles aussi, et cela permet au Fe de s’accumuler (Arredondo et Nunez, 2005). Se retrouvant en excès, le fer participe ainsi à la génération et à l’agrégation d’Aβ.

Le cuivre, lui aussi essentiel au maintien des fonctions cellulaires, est un métal qui participe au bon fonctionnement des « enzymes redox » comme la Cu/SOD (Cu/Superoxide Dismutase). Quand ce métal est en déficit, sa biodisponibilité est plus faible et l’activité de ces enzymes diminue, avec pour conséquence une diminution du stress oxydatif. A l’inverse, un excès de Cu participe à la catalyse de l’anion superoxide et participe ainsi à la génération de radicaux libres (Crouch et coll., 2007).

Le zinc (Zn²⁺ ) est présent uniformément dans le corps, mais c’est le cerveau, et en particulier l’hippocampe, qui en contient le plus. Lorsqu’il est relâché dans l’espace extracellulaire, il se comporte comme un facteur de signalisation dans la neurotransmission synaptique (Takeda, 2000). Il favorise ainsi la formation de fibrilles amyloïdes et l’assemblage d’Aβ, ce qui semble être réversible par sa chélation (Huang et coll., 1997). La concentration en Zn²⁺ diminue avec l’âge et est influencée par les cytokines pro inflammatoires et par l’homéostasie des métallothioneines, protéines de haut poids moléculaire capables de se lier à Zn²⁺. Les métallothioneines sont liées au métabolisme physiologique de Zn²⁺ car elles sont capables de séquestrer Zn²⁺ intracellulaire, potentiellement toxique pour les cellules, pour le relâcher au niveau extracellulaire et ainsi contrôler le pool de Zn²⁺ (Maret, 2000 ; Stankovic et coll., 2007). Ainsi, lors d’un stimulus négatif comme une inflammation transitoire, les métallothioneines permettent la libération de Zn²⁺ dans le but de promouvoir l’activité et l’expression d’enzymes anti oxydantes pour lutter contre les dommages liés au stress oxydatif. Lors d’une inflammation chronique, les métallothioneines ne sont plus capables de libérer Zn²⁺ ; la biodisponibilité des ions qui permettent de combattre le stress oxydatif et répondre à la réponse inflammatoire diminue (Vastos et coll., 2007). En fait, il semble que la diminution de la biodisponibilité de Zn²⁺ et le stress oxydatif agissent de manière synergique pour favoriser la génération d’EROs, maintenir une inflammation chronique et ainsi favoriser la neurodégénérescence liée à l’âge (Frazzini et coll., 2006).

En conclusion, la compréhension de la nature « métallo biologique » de l’APP pourra peut-être permettre le développement d’agents thérapeutiques capables de moduler la biodisponibilité des métaux (Fe, Cu, Zn) afin d’améliorer les évènements qui dysfonctionnent.

Des études cliniques et épidémiologiques ont démontré un lien entre neurotoxicité de l’aluminium (Al) et MA. L’Al, reconnu comme neurotoxique depuis déjà plusieurs années, influence de nombreuses réactions biologiques comme la phosphorylation, la

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déphosphorylation, l’inhibition de mécanismes énergétiques, l’inhibition de la transcription génique (Perl, 1985 ; McLachlan et coll., 1992 ; Perl et Moalem, 2006). Une étude japonaise a d’ailleurs montré que des neurones en culture soumis au chlorhydrate d’Al pendant trois semaines, subissaient les mêmes changements morphologiques que les neurones pathologiques de la MA : dépôts extracellulaires d’Aβ, protéines tau hyperphosphorylées au niveau intracellulaire (Kuroda et coll., 1995). Cela confirme bien la toxicité d’Al sur les neurones. Les mécanismes sous-tendant la toxicité d’Aβ sont encore mal connus, mais il est déjà admis qu’Al s’accumule au sein des DNF, favorise la polymérisation du peptide amyloïde et son agrégation (Hewitt et coll., 1990 ; Good et coll., 1992 ; Kawahara et coll., 2001).

En fait, il est possible que l’Al qui s’accumule dans le cerveau avec l’âge, confère à Aβ sa conformation et sa toxicité. Ainsi, des composés qui seraient capables de chélater l’aluminium pourraient potentiellement constituer des candidats intéressants pour le traitement de la MA.

3-3-Hypothèse du cycle cellulaire dans la MA

Certains évènements qui régulent les mécanismes de phosphorylation surviennent au cours du cycle cellulaire : c’est le cas de la phosphorylation sur les résidus thréonine de l’APP. Une altération dans la progression du cycle peut ainsi modifier le métabolisme de l’APP et jouer un rôle dans la pathogenèse de la MA (Suzuki et coll., 1994).

De plus, si les causes de la mort neuronale sont encore mal connues, il semble que certains neurones dégénèrent à cause d’une entrée dans un cycle cellulaire létal. Dans les cerveaux de patients atteints de MA, soit le signal mitogénique, soit le contrôle du cycle cellulaire des neurones peut être altéré (ou les deux à la fois). Ainsi dans cette hypothèse, au cours de la MA, les neurones ne seraient plus quiescents et entreraient létalement de la phase G0 à G1 du cycle (Yang et coll., 2001 ; Wodds et coll., 2007). Une approche thérapeutique intéressante pourrait consister en un meilleur contrôle du cycle cellulaire.

La MA est une pathologie complexe et multifactorielle. De nombreux évènements concourent à sa pathogenèse, et constituent ainsi autant de cibles thérapeutiques potentielles (figure 12). Les médicaments utilisés à l’heure actuelle pour « traiter la MA »ne possèdent que des effets modérés sur la symptomatique de la maladie, d’où l’importance de trouver de nouvelles molécules plus efficaces. Dans la seconde partie, nous aborderons les traitements actuels, et les perspectives thérapeutiques de la MA.

Figure 12 : cascade d’évènements potentiels susceptibles de la MA. D’après Salloway et col

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: cascade d’évènements potentiels susceptibles de constituer la physi Salloway et coll., 2008.

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