Analyse de l’effet de la pratique d’activité physique

Dans un troisième temps, des analyses exploratoires ont été conduites pour évaluer l’impact du niveau d’activité physique déclaré d’une part, et mesuré de manière objective d’autre part, sur la fatigue, la qualité de vie, l’anxiété et la dépression. Il s’est agi ici de mesurer non plus l’effet de recevoir ou non l’intervention APAD mais l’effet de pratiquer une activité physique. Ainsi, pour ces analyses, les groupes de comparaison n’étaient pas ceux issus de la randomisation mais étaient ici constitués selon le niveau de pratique d’activité physique. Un modèle mixte ajusté sur l’âge, le type de chirurgie et la valeur de la variable à expliquer à T0 a permis de comparer

les niveaux des critères auto-déclarés entre les groupes d’activité physique au cours du temps (interaction niveau d’activité physique*temps). Il s’agit ici d’une analyse en per protocole en non plus en intention-de-traiter, comme c’était le cas des précédentes analyses.Nous disposions des trois indicateurs d’activité physique suivants qui ont chacun permis de déterminer des groupes de comparaison :

(i) Le niveau d’activité physique déclaré par interview (questionnaire GPAQ). Ont été comparées les patientes pour lesquelles, à partir de leurs réponses, la dose calculée en MET.min/semaine était supérieure à celle recommandée aux patientes dont la dose déclarée n’atteignait pas le seuil recommandé. Le seuil choisi correspondait à la pratique d’au moins 20 minutes d’activité physique intense (8 METs) par jour pendant au moins 3 jours par semaine, ou bien d’au moins 30 minutes d’activité physique modérée ou de marche à pied (4 METs) par jour pendant au moins 5 jours par semaine, ou enfin d’au moins 5 jours de marche à pied et d’activité physique modérée ou intense, jusqu’à parvenir à un minimum de 600 MET-minutes par semaine. Cette donnée était disponible pour l’ensemble de l’échantillon à tous les temps d’évaluation.

(ii) Le niveau d’activité physique mesuré par actimétrie (considéré comme valide sur l’appareil a été porté pendant au moins 10 h/jour pendant 3 jours). La médiane d’activité à T0 a été choisie comme seuil de manière à obtenir des effectifs équilibrés entre les groupes de comparaison compte tenu de la faible compliance des participantes pour cette mesure. Les patientes ayant effectué plus d’une heure par jour d’activité physique d’une intensité ≥ 3 METs ont été comparées à celles ayant réalisé une quantité inférieure. Cette donnée était mesurée à T0 et à T2 dans les deux groupes de randomisation.

(iii) L’adhésion des patientes du groupe APAD répertoriée dans leur carnet de suivi de l’intervention par les patientes elles-mêmes tout au long de l’intervention, avec une vérification régulière du remplissage par l’enseignant en activité physique adaptée lors des séances supervisées. Les patientes qui ont répertorié un nombre et une durée de séances aérobie et/ou de renforcement musculaire atteignant le niveau (minimal) de prescription, i.e. 90 min par semaine sur la durée totale de l’intervention, ont été comparées à celles ayant répertorié un volume d’activité physique inférieur. Notons que cette donnée n’était disponible qu’à l’issue de l’intervention (T2) et uniquement parmi les patientes ayant reçu l’intervention.

Ces analyses ont été conduites sur l’ensemble de l’échantillon, et aussi parmi les patientes APAD uniquement (l’adhésion n’étant disponible que pour elles). De plus, comme le fait de recevoir l’intervention pourrait influencer la relation entre le niveau d’activité physique et les critères auto-déclarés chez les patientes APAD, les analyses ont été conduites également uniquement parmi les patientes contrôles.

4.4

Résultats

4.4.1

Recrutement et inclusions

Les inclusions dans l’étude APAD1 ont débuté en décembre 2010 et ont pris fin avec la mise en place d’APAD2, le 30 avril 2013.

L’entrée dans l’étude a été proposée par les médecins investigateurs à 193 patientes dont ils jugeaient pendant leur consultation qu’elles correspondaient aux critères d’inclusion. Elles étaient ensuite orientées vers l’attachée de recherche clinique pour une information plus détaillée du protocole et la vérification précise des critères d’inclusion et de non inclusion. Parmi ces 193 patientes, 50 n’ont pas été incluses pour des raisons diverses (cf. Figure 20).

Figure 20: Nombre de patientes incluses et motifs de non inclusion dans APAD1

Le taux d’inclusion moyen était de 5 patientes par mois. Les inclusions dans APAD1 ont été interrompues pour la mise en place d’APAD2 en mai 2013, date à laquelle 143 patientes avaient été incluses dans APAD1. Le nombre de sujets nécessaire initialement visé dans APAD1 (264 patientes) n’a pas été atteint (cf. calcul du nombre de sujets nécessaire dans l’article n°3 en

4.3.1.5). Pour les raisons explicitées plus haut (cf. 4.3.1.6), la présente analyse ne porte que sur le sous-échantillon de 115 patientes d’APAD1. Les effectifs disponibles à chaque temps d’évaluation pour la présente analyse sont répertoriés dans le Tableau 5 suivant :

Na _{T0 T1 T2 T3 T4}

APAD 56 55 53 38 17

Contrôle 59 54 50 34 22

Total 115 109 103 72 39

a _{Effectifs disponibles pour le score du MFI}

Tableau 5 : Nombre de patientes d'APAD1 incluses dans la présente analyse

4.4.2

Analyse descriptive à l’entrée dans l’étude

Parmi les 115 participants, l’échantillon comprenait un homme et 114 femmes. Lors de la visite d’inclusion (T0), les patientes étaient âgées de 51 (±10) ans, 53% d’entre elles avaient le Baccalauréat, 94% vivaient en couple avec au moins un enfant, 19% présentaient un surpoids (25 ≤ IMC < 30) et 16% une obésité (IMC ≥ 30). Lors de l’inclusion, la plupart des femmes étaient en arrêt maladie puisqu’elles avaient déjà subi une chirurgie dont une minorité de mastectomies (14%). Le grade de la tumeur était en majorité II ou III et 46% ne présentaient pas d’envahissement ganglionnaire. Pour l’ensemble des critères explorés liés à la maladie, au mode de vie, aux caractéristiques sociodémographiques et anthropométriques, l’hypothèse de comparabilité des groupes n’a pas été rejetée (voir Tableau 6). Une tendance de déséquilibre a néanmoins été observée pour le type de chirurgie avec une proportion plus élevée de quadrantectomies dans le groupe contrôle et des pourcentages plus élevés de tumorectomie et de mastectomies dans le groupe APAD.

Total (N=115) Contrôle (N=59) APAD (N=56) P*

Poids, moy. (EC) 68.0 (14.0) 69.6 (14.3) 66.2 (13.4) 0.17

Indice de Masse Corporelle, moy. (EC) 25.4 (5.5) 25.8 (5.4) 24.9 (5.5) 0.20

Surpoids, N (%) 26 (18.7) 15 (10.8) 11 (7.9)

Obésité, N (%) 22 (15.8) 13 (9.4) 9 (6.5)

Age, moy. (EC) 50.9 (9.9) 51.3 (9.0) 50.4 (10.8) 0.63

Ménopausée, N (%) 53 (38.1) 30 (21.6) 23 (16.5) 0.45

Tabac, N (%) 0.28

Non fumeuse 56 (40.3) 26 (18.7) 30 (21.6)

Fumeuse 29 (21.6) 19 (14.4) 10 (7.2)

Total (N=115) Contrôle (N=59) APAD (N=56) P*

Nombre de ganglions enlevés, moy. (EC) 2.0 (4.4) 1.4 (2.7) 2.7 (5.6) 0.12

Récepteurs aux œstrogènes (%), moy. (EC) 63.8 (31.4) 64.3 (29.6) 63.3 (33.7) 0.91

Récepteurs à la progestérone (%), moy. (EC) 10.0 (35.3) 45.0 (35.2) 34.2 (34.9) 0.14

Type de chirurgie du sein, N (%) 0.08

Tumorectomie 43 (31.7) 18 (13.7) 25 (18.0)

Quadrantectomie 52 (38.1) 34 (24.5) 18 (13.7)

Mastectomie 20 (14.4) 7 (5.0) 13 (9.4)

Grade histologique de la tumeur, N (%) 0.93

I 3 (2.2) 1 (0.7) 2 (1.4)

II 61 (44.6) 30 (22.3) 31 (22.3)

III 51 (37.4) 28 (20.1) 23 (17.3)

Epices (score), moy. (EC) 16.3 (16.8) 18.0 (18.8) 14.6 (14.3) 0.48

Etat civil, N (%) 0.98

Seule sans enfant 3 (2.2) 2 (1.4) 1 (0.7)

Seule avec enfant 13 (9.4) 6 (4.3) 7 (5.0)

Couple sans enfant 7 (5.0) 3 (2.2) 4 (2.9)

Couple avec enfant 92 (67.6) 48 (35.3) 44 (32.4)

Niveau d'étude, N (%) 0.37

Brevet ou sans diplôme 18 (13.0) 11 (7.9) 7 (5.0)

CAP, BEP, niveau secondaire 24 (18.0) 14 (10.8) 10 (7.2)

Baccalauréat 26 (18.7) 9 (6.5) 17 (12.2)

Au-delà de bac+2 47 (34.5) 25 (18.0) 22 (16.6)

Situation professionnelle, N (%) 0.22

Active ayant un emploi 10 (7.2) 3 (2.2) 7 (5.0)

Retraitée ou préretraitée 27 (20.1) 16 (11.5) 11 (8.6)

Arrêt maladie 71 (51.1) 34 (24.5) 37 (26.6)

Chômeuse, Sans emploi 7 (5.0) 6 (4.3) 1 (0.7)

* P-value obtenue à l’aide d’un test de Student pour les variables quantitatives continues (ou de Mann-Whitney en cas de rejet des hypothèses de normalité ou d’égalité des variances) et à l’aide d’un test de Chi2 de Pearson pour les variables catégorielles (ou du test exact de Fisher en cas d’effectifs théoriques inférieurs à 5)

Tableau 6 : Caractéristiques de l’échantillon préliminaire d'APAD1 à l'inclusion (T0)

4.4.3

Calcul de puissance a posteriori

L’échantillon sur lequel porte l’analyse étant de taille restreinte par rapport à l’échantillon total et au nombre de sujets nécessaire initialement calculé de 264 patientes, une estimation de la puissance statistique disponible pour la présente analyse a été effectuée. En se basant sur les hypothèses émises lors de la conception de l’essai (cf. 4.3.1.5 dans l’article n°3 : puissance à

90% ; risque α à 5% bilatéral ; mesures répétées à 4 temps de suivi ; 10% attrition ; score moyen ± écart-type (EC) de fatigue générale pour des patients cancéreux recevant une radiothérapie de 16 ± 8 points), un écart de 4 points dans le score de la sous-dimension de fatigue générale du MFI était attendu entre les groupes au cours du temps. La puissance disponible dans notre échantillon a été recalculée pour des données à mesures répétées (méthode de calcul de Frison & Pocock [Frison et Pocock 1992]) à partir du nombre de sujets ayant fourni une mesure du score MFI à chaque temps d’évaluation (cf. Tableau 5), en prenant un risque α unilatéral à 0,01 pour tenir compte de l’inflation liée aux mesures répétées et en fixant la corrélation à 0,50 entre les mesures à T0 et T1 et à 0,70 entre les mesures à T1 et aux temps successifs d’après les données de notre échantillon. Avec une moyenne de 9,7 points de fatigue générale (sous- dimension du MFI comprenant 5 items, score minimal : 5, score maximal : 20) dans le groupe APAD au temps initial et en tenant compte des écart-types observés dans chaque groupe à chaque temps d’évaluation compris entre 3,5 et 5,5 (cf. Tableau 7), la puissance disponible pour détecter une différence de 4 points entre les groupes est estimée à 99% à T1, 100% à T2, 99% à T3 et 62% à T4. Ces estimations suggèrent que d’une part, la taille d’échantillon disponible pour cette thèse est suffisante pour détecter une différence entre les groupes, si elle existe, et d’autre part, que le nombre de sujet nécessaire initialement calculé (264 patientes) était surestimé. Cette surestimation provient des hypothèses majorées sur l’EC du score de fatigue générale du MFI choisi à 8 points alors qu’il est observé entre 3,5 et 5,5 point dans l‘échantillon disponible et sur le niveau moyen de fatigue générale choisi à 16 points alors qu’il est observé autour de 10 points dans notre échantillon.

La puissance disponible dans la présente analyse a été également estimée par le même calcul pour détecter une différence de 10 points entre les groupes dans le score total du MFI (comprenant 20 items, score minimal : 20, score maximal : 100). Avec une moyenne de 43,8 points de fatigue totale dans le groupe APAD au temps initial et en tenant compte des EC observés dans chaque groupe à chaque temps d’évaluation compris entre 14,7 et 20, 7 (cf. Tableau 7), la puissance disponible pour détecter une différence de 10 points entre les groupes est estimée à 69% à T1, 87% à T2, 77% à T3 et 30% à T4.

4.4.4

Adhésion à l’intervention en activité physique

45 carnets d’adhésion ont été fournis (85%) parmi les 53 patientes du groupe APAD ayant terminé l’intervention. Les 8 carnets non récoltés n’étaient en fait pas remplis ; il s’agit de

patientes qui n’ont pas adhéré au programme d’activité physique en tant que tel, ce qui ne veut pas dire qu’elles n’aient pas fait d’activité physique dans d’autres contextes. Un niveau d’adhésion nul leur a été attribué.

Le niveau d’activité physique prescrite dans le programme était au minimum 90 min par semaine incluant 2 séances d’activité physique de type aérobie et une séance de renforcement musculaire portant sur 6 groupes musculaires. Parmi les 45 patientes répondantes, en incluant les séances supervisées et non supervisées, un nombre médian de 2 séances d’activité physique aérobie et un nombre médian d’1 séance de renforcement musculaire hebdomadaire ont été déclarés. Au total sur la durée complète de l’intervention qui s’étendait en moyenne sur 31 ± 7 semaines, une médiane de 74 séances d’activité physique (intervalle interquartile (IQR) = 46 ; moyenne ± EC = 52 ± 31) ont été réalisées incluant une médiane de 52 séances aérobie (IQR = 15 ; moyenne ± EC = 43 ± 15) et de 27 séances de renforcement musculaire (IQR = 17 ; moyenne ± EC = 19 ± 10). Sur la totalité des séances, un nombre médian de 7 séances était supervisé (IQR = 3 ; moyenne ± EC = 7 ± 2). La durée moyenne de ces séances était de 53 ± 13 min pour l’aérobie et 47 ± 8 min pour le renforcement musculaire. Lorsque cette donnée était rapportée, le type d’activité aérobie pratiquée était la marche de façon prédominante, puis la danse / fitness, suivie du vélo. La course à pied et la natation étaient rarement rapportées.

Parmi les 53 patientes APAD ayant terminé l’intervention, 57% ont réalisé en moyenne 3 séances d’activité physique par semaine sur toute la durée du programme. Parmi les séances aérobie réalisées, 77% affichaient une durée supérieure à 30 minutes. Parmi les séances de renforcement musculaire réalisées, 81% affichaient une durée supérieure à 30 minutes et 57% la réalisation des objectifs prescrits autrement dit l’ensemble des séries et répétitions prescrits pour les exercices relatifs aux 6 groupes musculaires ciblés.

Si l’on choisit pour critère d’adhésion la réalisation régulière de 90 min d’activité physique hebdomadaire comprenant 60 min d’activité physique aérobie et 30 min de renforcement musculaire chaque semaine sur toute la durée du programme alors seulement 2 patientes sur les 53 (4%) ont atteint cet objectif. Sans poser d’exigence sur le type d’activité ni sur la régularité par semaine, 29 patientes (55%) ont réalisé 90 min d’activité physique hebdomadaire sur toute la durée du programme.