4.6 Application : système de l’horloge circadienne
4.6.2 T-AN appris par MoT-AN modélisant le système de l’horloge circa-
1 t Clock -Bmal 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 change(10) • 1 t Acetylation 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 change(5) • change(23) • 1 t inhib 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 change(4) • change(16) • 1 t CB-R 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 change(4) • 1
Figure 4.18 : Chronogrammes des multiplexes du modèle du système de l’horloge circadienne. Ils illustrent l’évolution discrète des multiplexes du modèle de la figure 4.17 en page 124 sur 24 heures.
Ainsi, nous avons tous les chronogrammes sur un cycle de 24 heures, illustrant l’évolution discrète de tous les composants biologiques (figure 4.16 en page 123) ainsi que des multiplexes (figure 4.18 ci-dessus) du modèle du système de l’horloge circadienne du foie.
4.6.2 T-AN appris par MoT-AN modélisant le système de l’horloge
circadienne du foie
Le système de l’horloge circadienne oscille autour d’un cycle de 24 heures. Puisqu’on a les données de séries temporelles sur 24 heures (figure 4.15 en page 122), il suffit de répéter ces mêmes oscillations pour capturer la dynamique du système sur un cycle de 48 heures. Étant donné que les chronogrammes trouvés ci-dessous correspondent à des oscillations de chaque composant sur 24 heures (en valeurs discrètes), alors la répétition de ces chronogrammes permet de trouver leurs oscillations sur 48 heures.
Ainsi, nous avons appliqué l’algorithme 1, MoT-AN, sur des chronogrammes de taille 48 afin d’avoir un meilleur résultat (c’est-à-dire pour que toutes les transitions locales temporisées soient apprises).
Le résultat de cet apprentissage est un seul T-AN qui représente le système de l’horloge circadienne du foie dont l’ensemble des transitions Tappr i s est détaillé ci-dessous.
Chapitre 4 — L’inférence des réseaux d’automates avec le temps 127 Tappris = { τ1= P er 10{Clock-Bmal−→ 1} 4 P er11, τ2= P er 11{Clock-Bmal−→ 0} 7 P er10, τ3= P er 20{Clock-Bmal−→ 1} 8 P er21, τ4= P er 21{Clock-Bmal−→ 0} 11 P er20, τ5= Rev Er b0 {Clock-Bmal−→ 1} 3 Rev Er b1, τ6= Rev Er b1 {Clock-Bmal−→ 0} 6 Rev Er b0, τ7= Cr y 11{CB-R−→1} 1 Cr y10, τ8= Cr y 10{CB-R−→0} 10 Cr y11, τ9= Cr y 20{Clock-Bmal−→ 1} 4 Cr y21, τ10 = Cr y 21{Clock-Bmal−→ 0} 7 Cr y20, τ11 = P er -Cr y0{P C−→1} 5 P er-Cr y1, τ12 = P er -Cr y1{P C−→0} 1 P er-Cr y0, τ13 = Bmal1-N1{Acetylation−→ 0} 7 Bmal1-N0, τ14 = Bmal1-N0{Acetylation−→ 1} 1 Bmal1-N1, τ15 = Bmal1-C1{inhib−→0} 7 Bmal1-C0, τ16 = Bmal1-C0{inhib−→1} 1 Bmal1-C1 }. .
Le T-AN appris contenant cet ensemble de transitions locales temporisées, Tappr i s, est illustré sur la figure 4.19 ci-dessous. On y trouve aussi les automates qui représentent les 9 composants : Bmal1-C , Bmal1-N, Cry1, Cry2, Per1, Per2, Clock, Per-Cry et Rev-Erb.
D’autre part, on trouve dans la figure 4.19 ci-dessous, les automates qui représentent les multiplexes du graphe d’influences de la figure 4.17 en page 124 : Acetylation, P C, CB-R, i nhi b et Clock-Bmal. Puisque les automates des multiplexes représentent des coopérations entre les composants du modèle et qu’ils peuvent être vus comme des portes logiques, nous avons choisi que leurs transitions locales temporisées soient instantanées, c’est-à-dire sans délai. Comme il a été indiqué précédemment, leurs niveaux sont trouvés selon leurs formules logiques. En effet, l’état local des multiplexes est calculé à chaque instant t selon les états locaux des autres automates du réseau. Ils subissent une mise à jour directe dès que l’un de leurs composants change d’état local. Si par exemple, à un instant donné t, Clock est activé (change d’état local de Clock0 à Clock1) alors à ce même instant t, le multiplexe Acetylation = Clock ∧ Bmal1-C doit aussi s’activer (être à l’état local Acety lati on1). En fait, on peut dire que le changement d’états locaux des multiplexes est coordonné avec les changements des états locaux de leurs composants. Autrement dit, les changements sont faits en parallèle.
128 4.7 — Discussion Bmal1-C 0 1 Cry1 0 1 Per1 0 1 Bmal1-N 0 1 Cry2 0 1 Per2 0 1 Clock 0 1 Per-Cry 0 1 Rev-Erb 0 1 Acetylation 0 1 CB-R 0 1 Clock-Bmal 0 1 PC 0 1 inhib 0 1 `0,0 `1, 1 `2, 2 `3, 3 `4, 4 `5, 5 `6, 6 `7, 7 `8, 8 `9, 9 `10, 10 `11, 11 `12, 12 `13, 13 `15, 15 `14, 14 `17, 17 `16, 16 `18 `20 `22 `27 `28 `30 `31 `33 `32 `19 `23 `25 `29 `34 `35 `24 `26 `21 `0={inhib0}, 0= 1 `1={inhib1}, 1= 1 `2={Acetylation1}, 2= 1 `3={Acetylation0}, 3= 7 `4={CB-R1}, 4= 2 `5={CB-R0}, 5= 10 `6={Clock-Bmal0}, 6= 7 `7={Clock-Bmal1}, 7= 5 `8={Clock-Bmal0}, 8= 7 `9={Clock-Bmal1}, 9= 5 `10={Clock-Bmal0}, 10= 11 `11={Clock-Bmal1}, 11= 9 `12=;, 12= 13 `13=;, 13= 11 `14={PC0}, 14= 1 `15={PC1}, 15= 7 `16={Clock-Bmal0}, 16= 2 `17={Clock-Bmal1}, 17= 10 `18={Bmal1 -C0} `19={Clock0} `20={Bmal1 -C1, Clock1} `21={Cry11, Per11} `22={Cry11, Per21} `23={Cry21, Per11} `24={Cry21, Per21} `25={Cry10, Cry20} `26={Per10, Per20} `27={Rev-Erb1}
`28={Rev-Erb0, Clock -Bmal1} `29={Clock-Bmal0}
`30={Rev-Erb1} `31={Rev-Erb0}
`32={Clock1, Bmal1 -N1, Per -Cry0} `33={Clock0}
`34={Bmal1 -N0} `35={Per-Cry1}
1
Figure 4.19 : Le T-AN modélisant le système de l’horloge circadienne du foie appris par la méthode MoT-AN à partir des données de séries temporelles de la figure 4.15 en page 122.
4.7 Discussion
Le sujet de ce chapitre porte sur l’apprentissage des modèles T-AN à partir des données de séries temporelles. Rappelons les étapes de notre approche qui peuvent se résumer ainsi : - Pré-traiter les données de séries temporelles : trouver le graphe d’influences et les chronogrammes illustrant l’évolution discrète des composants du système à modéliser ; - Identifier les instants auxquels les composants du système changent leurs niveaux
d’expression discrets dans les chronogrammes ;
- Calculer les transitions locales temporisées candidates qui pourraient être responsables des changements de niveaux observés dans la dynamique du système représentée par
Chapitre 4 — L’inférence des réseaux d’automates avec le temps 129 les chronogrammes ;
- Générer dans des T-AN appris les ensembles minimaux des transitions locales tempo-risées candidates qui sont cohérentes entre elles et peuvent réaliser la dynamique des chronogrammes ;
- Optimiser le résultat de l’apprentissage par l’application d’un ensemble de filtres. L’objectif de la modélisation des systèmes est principalement d’avoir la possibilité d’analyser, de simuler et de comprendre leurs comportements. En effet, une fois que les biologistes ou les bioinformaticiens ont un modèle avec lequel il sont satisfaits, ils veulent souvent l’utiliser de manière prédictive, en réalisant des expériences virtuelles qui pourraient être difficiles, à réaliser avec le système réel en laboratoire. De telles expériences peuvent révéler des relations importantes et plutôt indirectes entre les composants du modèle qui seraient difficiles à prévoir autrement. C’est le sujet du chapitre suivant, qui porte sur l’analyse des propriétés dynamiques des systèmes modélisés avec le formalisme des réseaux d’automates.
Chapitre 5
Analyse de la dynamique des
réseaux de régulation biologiques
La combinaison de nombreuses régulations simples entre les composants d’un réseau de régulation biologiques (RRB) mène souvent à des comportements complexes qui ne peuvent pas être compris intuitivement. Il est donc judicieux de développer des méthodes mathématiques appropriées pour identifier les propriétés dynamiques des RRB. Nous étudions ainsi, dans ce chapitre, principalement deux propriétés dynamiques dans les RRB modélisés avec le formalisme des réseaux d’automates. La première propriété dynamique est la vérification de l’atteignabilité d’un objectif (ensemble d’états locaux des automates) à partir d’un état global du réseau initialement donné. Une telle vérification permet par exemple de prédire une évolution dynamique du réseau. Ensuite, la deuxième propriété dynamique étudiée est l’identification des attracteurs dans les RRB. Un attracteur est un domaine piège minimal, c’est-à-dire une partie du graphe d’états de laquelle le réseau ne peut plus échapper. De telles structures présentent des composants terminaux de la dynamique et prennent la forme d’un état global stable (singleton) ou d’une composition complexe d’états globaux (non-singleton).Ce travail a été publié dans (Ben Abdallah, Folschette, Roux & Magnin, 2015) et puis une version étendue et améliorée de ce travail est publiée dans (Ben Abdallah, Folschette, Roux & Magnin, 2017).
5.1 Introduction
Les analyses dynamiques des modèles permettent de vérifier la concordance entre un comportement observé du système et une propriété exprimée par le modèle qui le représente. En effet, en confrontant un modèle à des données expérimentales ou à des informations supplémentaires, l’analyse et la vérification formelle des propriétés dynamiques de ce modèle
132 5.1 — Introduction apportent des preuves pour le valider ou pour le réfuter. En plus, elles permettent aussi de prédire certaines évolutions dynamiques du système modélisé. Par conséquent, les analyses dynamiques aident à la proposition des hypothèses concernant la dynamique du système modélisé afin d’en avoir une meilleure compréhension.
Dans ce chapitre, afin d’étudier l’analyse formelle des propriétés dynamiques des réseaux de régulation biologiques (RRB), nous utilisons le formalisme des réseaux d’automates (AN) qui a été proposé pour modéliser des systèmes concurrents ayant des composants avec quelques niveaux qualitatifs (Folschette et al., 2015). Nous avons précédemment introduit le formalisme des AN dans la section 3.2 en page 55 du chapitre 3. Et nous réintroduisons dans ce chapitre sa dynamique généralisée avec un peu plus de détails afin de pouvoir définir les méthodes qui vérifient ses propriétés dynamiques.
Notre objectif ici est de développer des méthodes particulières pour analyser d’une manière exhaustive les RRB modélisés avec le formalisme des AN. La première analyse que nous cherchons à effectuer consiste à vérifier l’atteignabilité d’un état local d’un automate (ou d’un ensemble d’états locaux de plusieurs automates) à partir d’un état global du AN initialement connu. Autrement dit, il s’agit de chercher à répondre à la question suivante : "partant d’un état global donné, est-il possible, en exécutant un nombre quelconque de transitions globales, d’atteindre un état global dans lequel tous les états locaux des automates choisis comme objectifs soient actifs ?".
D’autre part, le comportement à long terme de la dynamique des RRB est d’un intérêt particulier (Wuensche, 1998). En effet, à tout moment, un système peut tomber dans un domaine piège, qui fait partie de sa dynamique et duquel il ne peut pas s’échapper. Lors de son évolution, le système peut éventuellement tomber dans un nouveau et plus petit domaine piège (appelé attracteur) réduisant ainsi ses comportements futurs possibles (puisque les états précédents deviennent inaccessibles). Ce phénomène peut dépendre des perturbations biologiques ou d’autres phénomènes complexes. Une telle propriété dynamique est considérée comme une réponse caractéristique du système modélisé par le réseau. Par exemple, comme pour la différentiation en différents types de cellules dans l’organisme multicellulaire (Huang et al., 2005) ou la distinction entre les différentes tissus au cours du développement floral de l’Arabidopsis thaliana (Demongeot et al., 2010).
En outre, lors du raffinement d’un modèle représentant un système vivant, une des approches qui permettent de supprimer des incohérences ou encore de prédire des informa-tions manquantes, consiste à comparer les attracteurs identifiés dans le modèle avec ceux observés au cours des expériences. Par exemple, le modèle du développement cellulaire de la Drosophile melanogaster est décrit par un réseau booléen ainsi que ses attracteurs (González et al., 2008).
Ainsi, la deuxième propriété dynamique étudiée dans ce chapitre consiste à identifier les attracteurs (i.e., domaines pièges minimaux) dans un AN. Dans le cadre des modèles qualitatifs comme les AN, un attracteur prend deux formes différentes. Une première forme est le point fixe (ou l’état stable) : un état global singleton à partir duquel le système n’évolue plus, appelé aussi un point fixe. Et la deuxième forme est l’attracteur cyclique : un ensemble (non singleton) d’états globaux dans lesquels le réseau cycle indéfiniment et n’en peut pas échapper.
Par conséquent, nous cherchons dans ce chapitre à énumérer exhaustivement tous les attracteurs d’un AN : les singletons ou les non singletons. En effet, la recherche des attracteurs cycliques de taille strictement supérieure à 1 n’est pas encore traité pour les
Chapitre 5 — Analyse de la dynamique des RRB 133 AN et non plus pour le PH (qui est une restriction des AN). Les travaux dans (Paulevé, Magnin & Roux, 2012) sur les RRB modélisés en PH, ont été uniquement focalisés sur l’identification des points fixes.
Nous introduisons dans la section 5.2 de ce chapitre la dynamique généralisée des AN. Ensuite, nous donnons les définitions formelles des propriétés dynamiques nécessaires pour la vérification de la propriété dynamique d’atteignabilité introduite dans la section 5.3 et pour la propriété dynamique qui porte sur l’identification des attracteurs introduite dans la section 5.4. Nous notons que ces définitions sont aussi utiles pour l’implémentation faite en Answer Set Programming (ASP) des programmes pour l’analyse des propriétés dynamiques des AN dans le chapitre 6.