1.10 Méthodes thérapeutiques disponibles dans la DMLA exsudative
1.10.3 Alternatives thérapeutiques pour les patients ayant une contre-indication aux anti-
Les contre-indications aux anti-VEGF sont exceptionnelles et les alternatives thérapeutiques doivent être discutées au cas par cas. Les alternatives proposées sont soit la photothérapie dynamique à la vertéporphine, éventuellement combinée à une injection intravitréenne de corticoïdes, soit la photocoagulation au laser argon.
Les injections intravitréennes de corticoïdes ne disposent pas d’une AMM dans la DMLA.
► Recommandation
Les contre-indications aux anti-VEGF sont exceptionnelles et les alternatives thérapeutiques doivent être discutées au cas par cas.
Les alternatives qui peuvent être proposées sont :
• la photothérapie dynamique à la vertéporphine, éventuellement associée à une injection intravitréenne de corticoïdes ;
• la photocoagulation au laser argon.
Les injections intravitréennes de corticoïdes ne disposent pas d’une AMM dans la DMLA.
AE
Le patient doit être informé des risques liés à ces injections et donner son consentement.
1.10.4 Alternatives thérapeutiques pour les patients en cas d’échec ou d’efficacité insuffisante des anti-VEGF en monothérapie
► Les traitements associés
Dans certaines formes de DMLA néovasculaire, notamment les décollements de l’épithélium pigmentaire vascularisés, les vasculopathies polypoïdales ou lorsque le ranibizumab en monothérapie est insuffisamment efficace, certains ont proposé des associations de traitement, notamment la triamcinolone, photothérapie dynamique et ranibizumab.
La recherche bibliographique concernant les traitements associés fait ressortir 30 références. Pour ce chapitre, deux recommandations de prise en charge de la DMLA ont été retenues pour la question des traitements associés : The Royal College of Ophthalmologists de 2009 (3) et les recommandations américaines de l’American Academy of Ophthalmology de 2008 (4).
Deux études ont été retenues du plus haut niveau de preuve possible pour répondre à la question de l’efficacité des traitements combinés (ranibizumab + photothérapie dynamique) dans le traitement des néovaisseaux choroïdiens de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Il s’agit de l’étude FOCUS (140,141) et de l’étude PROTECT (142).
Étude FOCUS (étude sur les traitements combinés : ranibizumab + photothérapie dynamique versus photothérapie dynamique seule) (140, 141)
Il s’agissait d’une étude de phase I/II, d’une durée de deux ans, multicentrique, randomisée, en simple aveugle, contrôlée, dont le but était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de ranibizumab en injections intravitréennes mensuelles associées à la photothérapie dynamique comparées à des injections intravitréennes simulées associées à la photothérapie dynamique dans le traitement des néovaisseaux choroïdiens classiques prédominants dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge.
HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / juin 2012 158
Les groupes de traitements étaient :
• groupe I : injections intravitréennes mensuelles de ranibizumab (24 injections en deux ans) associées une semaine avant la première injection à une séance de photothérapie dynamique à la vertéporphine, puis en fonction des évaluations tous les trois mois (n = 106) ;
• groupe II : injections intravitréennes mensuelles simulées (24 injections en deux ans) associées une semaine avant la première injection à une séance de photothérapie dynamique à la vertéporphine, puis en fonction des évaluations tous les trois mois (n = 56).
Remarque : il est à noter que ce groupe comporte moitié moins de patients, ce qui peut constituer un biais.
Le critère principal de jugement était le pourcentage de patients ayant perdu moins de 15 lettres par rapport à la valeur initiale sur l’échelle ETDRS à un an.
Tableau 67. Résultats à un an de l’étude FOCUS (140)
Critères mesurés à un an Ranibizumab + PDT
n = 106
Injections simulées + PDT
n = 56
p value
Critère principal : perte de lettres <
15 en % (n)
(niveau de preuve 2)
90,5 % (n = 95) 67,9 % (n = 38) p < 0,001
Critères secondaires : gain de lettres ≥ 15 en % (n)
24 % (n = 25) 5,4 % (n = 3) p = 0,003 Variation moyenne de nombre de
lettres
+ 4,9 lettres - 8,2 lettres p < 0,001 Acuité visuelle à 20/200 ou pire
échelle de Snellen-équivalent
30 % (31) 46 % (26) p = 0,006
Perte de lettres ≥ 30 en % (n) 1 % (1) 9 % (5) p = 0,01
Nombre de séances de PDT 28 % (29) 91 % (51) p < 0,001
Caractéristiques des lésions anatomiques :
variation moyenne de la surface totale de la lésion en % (moy)
1 % (- 0,02 µ de diamètre)
3 % (+ 2,3 µ de diamètre)
p < 0,001
Variation moyenne de la diffusion intense et progressive de l’épithélium pigmentaire de la rétine (moyenne et écart type)
- 2,3 (2,4) µ de diamètre
0,6 (2,8) µ de diamètre
p<0,001
Variation moyenne de la surface du décollement séreux de la rétine et du liquide sous-rétinien (moyenne et écart type)
- 2,9 µ (3) de diamètre
0,6 (4) µ de diamètre
p<0,001
PDT = photothérapie dynamique.
Conclusion
Dans cette étude où le nombre de patients n’est pas équilibré entre les deux groupes de traitement, le ranibizumab en injections intravitréennes mensuelles associées à la photothérapie dynamique est plus efficace que la photothérapie dynamique seule à 12 mois pour les critères d’efficacité primaires et secondaires (niveau de preuve 2).
Remarque : cette étude présente un biais dans la mesure où il n’y a pas de bras monothérapie par ranibizumab. Cette étude ne permet pas d’évaluer l’intérêt du traitement combiné photothérapie dynamique + ranibizumab versus monothérapie par ranibizumab.
Résultats à deux ans de l’étude FOCUS (141)
HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / juin 2012 159
Étude FOCUS à deux ans
Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients ayant perdu moins de 15 lettres par rapport à la valeur initiale sur l’échelle ETDRS à un an.
Les critères de jugement secondaires étaient :
• pourcentage de patients ayant perdu moins de 15 lettres par rapport à la valeur initiale sur l’échelle ETDRS à deux ans ;
• pourcentage de patients ayant gagné au moins 15 lettres par rapport à la valeur initiale sur l’échelle ETDRS à deux ans ;
• variation moyenne du nombre de lettres d’acuité visuelle à deux ans par rapport à la valeur initiale ;
• proportion de patients ayant une acuité visuelle à 20/200 ou pire sur l’échelle de Snellen-équivalent ;
• nombre de séance de photothérapie dynamique à la vertéporphine.
Tableau 68. Résultats de l’étude FOCUS à deux ans (141)
Critères mesurés à deux ans Ranibizumab + PDT
n = 106
Injections simulées + PDT
n = 56
p value
Perte de lettres < 15 en % (n) 88 % (n = 92) 75 % (n = 42) p = 0,04 Gain de lettres ≥ 15 en % (n) 25 % (n = 26) 7 % (n = 4) p = 0,006 Variation moyenne de nombre de
lettres
+ 4,6 lettres - 7,8 lettres p < 0,0001 Acuité visuelle à 20/200 ou pire
échelle de Snellen-équivalent
31 % (32) 50 % (28) p = 0,006
Perte de lettres ≥ 30 en % (n) 2 % (2) 12,5 % (7) p = 0,005
Nombre de séances de
photothérapie dynamique
29 % (30) 93 % (52) p < 0,0001 Variation moyenne de la surface
totale de la lésion en % (moy)
2 % (+ 0,4 µ de diamètre)
3 % (2,1 µ de diamètre)
p < 0,0001
Variation moyenne de la diffusion intense et progressive de l’épithélium pigmentaire de la rétine (moyenne et écart type)
2,7 % (- 2,7 µ de diamètre)
3,1 % (- 1,1 µ de diamètre)
p = 0,0009
Variation moyenne de la surface du décollement séreux de la rétine et du liquide sous-rétinien (moyenne et écart type)
3 % (- 3,6 µ de diamètre)
3,7 % (- 1,3 µ de diamètre)
p = 0,0002
PDT = photothérapie dynamique.
Dans cette étude, le ranibizumab associé à la photothérapie dynamique est plus efficace que la photothérapie dynamique seule dans le traitement des patients présentant des néovaisseaux à prédominance classique secondaires à une DMLA sur la perte de moins de 15 lettres ETDRS (niveau de preuve 2). L’injection intravitréenne de ranibizumab a réduit le nombre de retraitements par photothérapie dynamique durant la seconde année d’étude. La stabilité de l’acuité visuelle, obtenue à la première année d’étude, a été maintenue à la seconde année.
Cette étude présente un biais dans la mesure où il n’y a pas de bras monothérapie par ranibizumab. Cette étude ne permet pas d’évaluer l’intérêt du traitement combiné photothérapie dynamique + ranibizumab versus monothérapie par ranibizumab.
Traitements associés photothérapie dynamique (PDT) + injection Intravitréenne de bevacizumab (IVB)
Le bevacizumab ne dispose pas d’une AMM dans la DMLA.
HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / juin 2012 160
La recherche systématique de littérature pour le traitement combiné avec le bevacizumab a permis d’identifier deux recommandations internationales et onze références d’essais cliniques contrôlés randomisés. Trois études contrôlées randomisées sont présentées ci-dessous (115,143,144).
Tableau 69. L’étude Costagliola et al., 2010 (143)
Auteurs Année
Méthode Critères de jugement Traitements évalués
PDT = photothérapie dynamique.
IVB = injection intravitréenne de bevacizumab.
Conclusion
Cette étude sans critère de jugement principal bien défini ne permet pas de conclure sur l’efficacité du traitement combiné (IVB + photothérapie dynamique réduit) des néovaisseaux classiques ou à prédominance classique de la DMLA.
Tableau 70. L’étude Potter et al., 2010 (144)
Auteurs
d’injections à six mois : 2,8 injections (groupe 1) et 2,5 injections (groupe 2) versus 5,1 injections
HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / juin 2012 six mois par rapport aux valeurs initiales
PDT = photothérapie dynamique.
IVB = injection intravitréenne de bevacizumab.
Conclusion : cette étude, de trop faible puissance (une dizaine de patients par groupe), ne permet pas de conclure sur la réduction du nombre d’injections intravitréennes de bevacizumab dans le traitement combiné (injection intravitréenne de bevacizumab + photothérapie dynamique réduite) au long terme (suivi de six mois seulement) des néovaisseaux de la DMLA.
Tableau 71. L’étude Lazic Gabric, 2007 (115)
Auteurs
amélioration significative de la meilleure AV 0,079 logMAR
réduction significative de l’épaisseur dans les trois
HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / juin 2012 162
PDT = photothérapie dynamique.
IVB = injection intravitréenne de bevacizumab.
Conclusion de l’étude : cette étude, de très faible niveau de preuve, dont le suivi était court (trois mois), évaluant l’efficacité du traitement combiné sur une seule administration, suggère que le traitement combiné (injection intravitréenne de bevacizumab + photothérapie dynamique) versus l’injection intravitréenne de bevacizumab ou la photothérapie dynamique en monothérapie entraîne une amélioration de la meilleure acuité visuelle des sujets atteints de la forme néovasculaire.
L’étude EVEREST (145) était une étude de phase IV, d’une durée de six mois, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée, dont le but était de comparer l'efficacité et la tolérance du traitement combiné ranibizumab et la photothérapie dynamique à la vertéporphine et photothérapie dynamique en monothérapie versus ranibizumab en monothérapie dans la régression complète des polypes chez des patients présentant les symptômes de la vasculopathie choroïdienne maculaire polypoïdale (forme particulière de DMLA).
Les groupes de traitements étaient :
• groupe I : la photothérapie dynamique en combinaison avec l'injection intravitréenne de ranibizumab (n = 19). Les patients ont reçu un traitement par photothérapie dynamique dans l'œil étudié et par la suite, en fonction de critères, retraitements à des intervalles d'au moins 90 jours. À J1, les patients ont également reçu une injection intravitréenne de ranibizumab et à un mois et deux mois et puis selon les critères de retraitement à des intervalles d'au moins 30 jours jusqu'à J150 ;
• groupe II : monothérapie photothérapie dynamique à la vertéporphine (n = 21). Les patients ont reçu un traitement par photothérapie dynamique à la vertéporphine dans l'œil étudié et par la suite en fonction de critères, retraitements à des intervalles d'au moins 90 jours. À J1, les patients ont également reçu une injection intravitréenne simulée de ranibizumab et à un mois et deux mois et puis, selon les critères de retraitement à des intervalles d'au moins 30 jours jusqu'à J150 ;
• groupe III : monothérapie ranibizumab (n = 21). Les patients ont reçu un traitement au départ avec la photothérapie dynamique simulée dans l'œil étudié et par la suite, en fonction de critères, retraitements à des intervalles d'au moins 90 jours. À J1, les patients ont également reçu ranibizumab injection intravitréenne et à un mois et deux mois et puis, selon les critères de retraitement, à des intervalles d'au moins 30 jours jusqu'au jour 150.
Le critère de jugement principal est le nombre de participants ayant une régression complète (RC) des polypes mesurés par angiographie au vert d'indocyanine à six mois (ICGA).
Les critères de jugement secondaires sont les suivants :
• nombre de participants ayant au moins une régression complète de polype pendant les six mois évalués par angiographie au vert d’indocyanine ;
• variation moyenne de l'épaisseur centrale de la rétine par rapport à la valeur initiale mesurée par tomographie par cohérence optique ;
• variation moyenne de la meilleure acuité visuelle au sixième mois.
Tableau 72. Résultats à six mois de l’étude EVEREST (145)
Critères mesurés à six mois
Ranibizumab + PDT n = 19
Injections simulées + PDT
n = 21
PDT simulée + ranibizumab
n = 21 Critère principal : nombre
de participants ayant une régression complète des polypes (n)
Niveau de preuve 4
14 15 6
Critères secondaires : Nombre de participants
15 18 9
HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / juin 2012 163
ayant au moins une régression complète polype (n)
Variation moyenne de l'épaisseur centrale de la rétine (moy et écart type)
- 145,6 ± 118,97 - 98,1 ± 104,33 - 65,7 ± 114,32
Variation moyenne de la meilleure acuité visuelle (moy et écart type)
10,9 ± 10,92 7,5 ± 10,65 9,2 ± 12,39
Conclusion : cette étude portant sur un petit nombre de patients n’a pas prévu d’analyse statistique comparant les différents groupes de traitements à l’étude.
On ne peut pas conclure sur la supériorité du traitement combiné par rapport à la monothérapie par la photothérapie dynamique ou le ranibizumab dans la prise en charge de la vasculopathie choroïdienne maculaire polypoïdale. À ce jour, la publication des résultats statistiques n’a pas été retrouvée.
Traitements associés : photothérapie dynamique + triamcinolone en injection intravitréenne (IVT)
La triamcinolone ne dispose pas d’une AMM dans la DMLA et ne dispose pas d’une formulation adaptée à la voie intravitréenne.
Les corticoïdes ne sont pas utilisés isolement et sont prescrits hors AMM. C’est pour cette raison que la question initialement prévue de la place des corticoïdes dans la prise en charge de la DMLA dans l’argumentaire n’a pas été traitée.
Pour répondre à cette question, 12 publications ont été sélectionnées et cinq sont détaillées ci-dessous :
• deux études randomisées (146, 147) ;
• une étude non randomisée (148) ;
• deux études de tolérance (149, 150).
Les études résumées ci-dessous ne peuvent être retenues pour évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association photothérapie dynamique + IV de triamcinolone dans les néovaisseaux choroïdiens de la DMLA pour les raisons présentées ci-dessous :
• les études publiées pour un nombre faible de patients et un suivi court :
étude prospective randomisée, non en aveugle, Arias et al., 2006 (151) comparant l’association photothérapie dynamique + IVT à la monothérapie photothérapie dynamique, portant sur 61 patients avec un suivi d’an, mais avec un critère de jugement composite (cinq critères principaux d’efficacité),
Arias et al., 2008 (152) est une étude prospective randomisée, non en aveugle, portant sur 61 patients avec une durée de suivi d’un an, mais avec un critère de jugement composite (deux critères d’efficacité principaux et non pertinents) ;
• les études publiées présentant un problème d’ordre méthodologique :
Sacu et al., 2008 (153) est une étude prospective randomisée, monocentrique, en double aveugle, portant sur 40 patients. Cette étude au suivi court (trois mois), et sans identification du critère de jugement principal et secondaire, ne permet pas de conclure sur l'efficacité de la photothérapie dynamique + IV de triamcinolone,
Gilson et al., (154) est un essai clinique randomisé multicentrique, portant sur 67 patients. Cette étude au critère de jugement non pertinent, sans aveugle et au suivi court (six mois), ne permet pas de conclure sur l’efficacité de la photothérapie dynamique en association à la triamcinolone comparée à la photothérapie dynamique seule ;
• une revue de la littérature n’a pas été retenue (155).
HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / juin 2012 164
Étude Piermarocchi et al., 2008 (146)
L’étude Piermarocchi et al., 2008 est présentée dans le tableau ci-dessous.
Tableau 73. Synthèse de l’étude Piermarocchi et al., 2008 (146)
Auteurs Année
Méthode Critère de jugement Traitements évalués
- variation meilleure acuité visuelle par des NVC, augmentation de l’épaisseur de la différence significative sur la baisse importante de l’acuité visuelle (p = 0,74).
Le pourcentage de retraitement est significativement inferieur dans le groupe IVT + PDT (p < 0,001).
PDT = photothérapie dynamique.
AV = acuité visuelle.
IVT : injection intravitréenne.
Conclusion : l’absence de différence statistiquement significative sur l’un des critères de jugement principaux ne permet pas de conclure sur l’efficacité du traitement combiné dans cette étude, qui présente d’important biais de réalisation méthodologique.
Étude Chaudhary et al. 2007 (147) :
L’étude Chaudhary et al., 2007 est présentée dans le tableau ci-dessous.
Tableau 74. Synthèse de l’étude Chaudhary et al., 2007(147)
Auteurs Année
Méthode Critères de jugement Traitements évalués
Baisse significative de l’AV pour PDT : - 13,3 lettres ETDRS par rapport à la valeur initiale (p = 0,02).
Le nombre de retraitements : le pourcentage de retraitement est de 1,13 dans le groupe PDT + IVT versus 3,6 pour PDT (p < 0,0001).
HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / juin 2012 augmentation de 3,6 lettres pour le groupe PDT + IVT 12 mois était significativement différent (p = 0,04).
Épaisseur de la macula (EM) : le pourcentage de diminution de l’EM mesurée par OCT était significativement différent entre les deux groupes de traitement l’association PDT + IVT triamcinolone.
PIO =pression intraoculaire.
PDT = photothérapie dynamique.
AV = acuité visuelle.
.IVT : injection intravitréenne.
Conclusion : dans cette étude comportant très peu de patients, il n’y a pas de différence significative mise en évidence pour l’association photothérapie dynamique + injection intravitréenne triamcinolone sur la stabilité de l’AV par rapport aux valeurs initiales de l’AV (- 1,9 lettre) (p = 0,58). Il existe une baisse significative de l’acuité visuelle dans le groupe photothérapie dynamique par rapport aux valeurs initiales (p = 0,02).
Comme il n’y a pas eu de comparaison directe entre les deux traitements à l’étude, il n’est pas possible de conclure, d’après cette étude, sur l’efficacité ou non du traitement associé.
HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / juin 2012 166
Étude Chan et al., 2006 (148)
L’étude Chan et al., 2006 est présentée dans le tableau ci-dessous.
Tableau 75. Synthèse de l’étude Chan et al., 2006 (148)
Auteurs
Étude prospective, non randomisée.
Critère d’inclusion et d’exclusion définis.
Critère de retraitement protocolés : présence
- calcul nombre de sujets nécessaires non
triamcinolone n’ont pas significativement développé 1,96 pour monothérapie (p = 0,076).
PDT = photothérapie dynamique.
AV = acuité visuelle.
IVT : injection intravitréenne.
Conclusion : évaluée sur un très faible nombre de patients, cette étude non randomisée suggère une efficacité de photothérapie dynamique + injection intravitréenne triamcinolone en association versus photothérapie dynamique sur le nombre de patients ayant maintenu une vision stable (baisse < 3 logMAR) par rapport à la valeur initiale à un an (niveau de preuve 4).
Association photothérapie dynamique + diclofénac injecté par voie intravitréenne Le diclofénac ne dispose pas d’une AMM dans la DMLA et ne dispose pas d’une formulation adaptée à la voie intravitréenne.
Pour répondre à cette question, une seule étude randomisée est résumée ci-dessous et ne peut être retenue du fait des problèmes méthodologiques.
L’étude Boyer et al., publiée en 2007 (156), était un essai clinique multicentrique réalisé en double aveugle, portant sur 61 patients pour une durée de suivi de trois mois, mais non conçu pour démontrer l’efficacité du traitement combiné.
Association photothérapie dynamique + injection sous-ténonienne de triamcinolone La triamcinolone ne dispose pas d’une AMM dans la DMLA et ne dispose pas d’une formulation adaptée à l’injection sous la capsule de Tenon.
Une seule étude a été sélectionnée pour traiter cette question : l’étude Katome et al., 2009 (157). Elle n’a pas été retenue pour des problèmes méthodologiques.
Il s’agissait une étude prospective non randomisée, portant sur 117 patients pour une durée de suivi de 12 mois, mais avec un critère de jugement principal composite (deux critères d’efficacité) et qui ne démontre pas de différence significative sur le critère principal.
HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles / juin 2012 167
Tolérance de triamcinolone
Une étude est résumée ci-dessous pour répondre à cette question.
L’étude Gilles et al., 2004 (149), étude randomisée réalisée en double aveugle et en ITT a évalué, entres autres critères, l’élévation de la pression intraoculaire de la triamcinolone injectée par voie intravitréenne sur 75 yeux traités par triamcinolone par rapport à 76 yeux recevant un placebo. Les yeux traités ont présenté un risque accru de développer une élévation de la pression intraoculaire légère ou modérée. 28 % des yeux traités versus 1,3 % du groupe placebo ont nécessité un traitement hypotonique pour contrôler l’élévation de la pression intraoculaire (p < 0,001).
L’étude Jonas et al., 2003 (150)
L’étude Jonas et al. est détaillée dans le tableau ci-dessous.
Il s’agit d’une étude de tolérance après injection intravitréenne de triamcinolone. Les patients inclus sont : 64 yeux souffrant de DMLA exsudative et 11 yeux souffrant d’œdème maculaire diffus diabétique. L’étude compare les modifications d’élévation de la pression intraoculaire entre les deux groupes de patients.
Conclusion : dans cette étude de faible niveau de preuve (la pression intraoculaire augmente significativement de 15,43 mmHg (3,26) à une moyenne maximum de 23,38 mmHg après injection intravitréenne de 25 mg de triamcinolone (p < 0,001).
Tableau 76. Synthèse de l’étude Jonas et al., 2003 (150)
Auteur s Année
Méthode Critère de jugement Traitement évalué (3,26) à une moyenne maximum de 23,38 mmHg (8,37) après injection intravitréenne
(p < 0,001).
Il existe une différence significative entre les mesures de PIO pré- et post-IV selon que la mesure de la pression est effectuée une semaine après IVT ou plus (p < 0,05).
Une élévation de la PIO à des valeurs supérieures à 21 mmHg a été observée dans 52 % des yeux (39).
Les patients ayant une élévation de PIO au-delà de 21 mmHg sont statistiquement plus âgés 78,99 (7) versus 74,8 (7) p = 0,013. maculaire diabétique) (p = 0,44).
IVT : injection intravitréenne.
PIO = pression intraoculaire.
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Recommandations traitant des associations de traitement dans la DMLA
En 2009, le Royal College of Ophthalmologists a publié des recommandations sur la prise en charge de la DMLA (3) :
• sur l’efficacité de la photothérapie dynamique combinée à la triamcinolone : en l’état actuel des connaissances, il existe très peu de preuves pour recommander l’utilisation de la photothérapie dynamique combinée à la triamcinolone ;
• sur l’efficacité de la photothérapie dynamique combinée au ranibizumab : en l’état actuel
• sur l’efficacité de la photothérapie dynamique combinée au ranibizumab : en l’état actuel