Après irradiation néonatale, la majorité des cellules granulaires ne se développe pas. En l’absence de fibres moussues et des sites de liaison à haute affinité pour le kainate, des applications de kainate ne génèrent plus d’activités épileptiformes.
IV.2.1.2. Activités électriques associée aux crises induites par injections de kainate
Des enregistrements électrophysiologiques de régions corticales et sous-corticales montrent que les trois phases comportementales des crises induites par le KA correspondent respectivement à une décharge paroxystique dans l’hippocampe pour la phase de « regard vide », propagation des décharges à d’autres structures pour les crises motrices limbiques isolées et enfin généralisation à des structures non-limbiques pour le status épilepticus (Ben Ari et al., 1981). L’hippocampe génère des crises après injection de faibles doses de KA, en accord avec les résultats des expériences d’application de KA sur tranche (Robinson and Deadwyler, 1981) et avec la révélation des sites de liaison du [3H]KApar autoradiographie montrant que l’hippocampe est une des structures les plus riches en récepteurs KA (Monaghan and Cotman, 1982).
IV.2.1.3. Rôle des récepteurs kainate dans l’induction des crises en aiguë
Nous avons vu que l’administration systémique de KA pouvait induire des crises d’épilepsie associées à des décharges paroxystiques dans la région hippocampique. Un certain nombre d’argument suggèrent que cet effet est du à une action directe du KA sur les récepteurs KA à haute affinité présents au niveau des fibres moussues (pour revue voir Ben Ari and Cossart, 2000; BenAri, 1985). En effet, les concentrations de KA qui traversent la barrière hémato-encéphalique pour induire des décharges paroxystiques dans l’hippocampe sont très faibles (50-250 nM) et inférieures aux concentrations nécessaires pour activer les récepteurs AMPA (Berger et al., 1986). Des concentrations similaires permettent d’évoquer des activités épileptiformes dans l’hippocampe in vivo (Debonnel et al., 1989) ou in vitro (Ben Ari and Gho, 1988; Fisher and Alger, 1984; Robinson and Deadwyler, 1981). De plus, les crises motrices limbiques après injections de KA ne sont pas observées avant la troisième semaine de vie post-natale et le développement complet des fibres moussues (Cherubini et al., 1983;Tremblay et al., 1984). Des expériences in vitro utilisant une préparation d’hippocampes intacts montrent que le profil développemental des activités épileptiformes induites par le KA est corrélé avec l’amplitude des courants KA post-synaptiques enregistrés dans les cellules pyramidales de CA3 (Khalilov et al., 1999). Enfin, lorsque le développement des fibres moussues est empêché par une irradiation néonatale, le KA ne produit plus de crises lorsqu’il est appliqué sur des tranches d’hippocampe (Gaiarsa et al., 1994, Fig. 33). Plus récemment, il a été montré que des applications de KA ne généraient pas de crises au niveau de tranches
d’hippocampe de souris mutantes pour la sous-unité GluR6 des récepteurs KA. Ces souris ne présentent également pas de récepteurs KA post-synaptiques au niveau des fibres moussues (Mulle et al., 1998). L’induction de crises comportementales in vivo au niveau de ces souris par injection systémique de KA nécessite une augmentation de la dose de KA injectée (Mulle et al., 1998). Le type de crises observé après ces injections de fortes doses de KA (30mg/Kg) n’a pas été décrit donc on ne sait pas s’il s’agit des crises limbiques motrices caractéristiques ou s’il s’agit de crises tonico-cloniques qui peuvent être observées après l’administration de fortes doses de KA (quatre à cinq fois la dose mortelle (BenAri, 1985) .
IV.3. Modèles animaux d’épilepsie chronique du lobe temporal
Dans la partie précédente, nous nous sommes intéressés aux crises aiguës induites directement par injection d’un agent convulsivant à des animaux sains. Nous allons maintenant nous intéresser à des animaux chroniquement épileptiques qui présentent des crises spontanées non induites par des stimulations électriques ou chimiques. Les travaux concernant l’ictogénicité du KA ont abouti à la mise au point d’un modèle d’épilepsie chronique du lobe temporal chez le rat. Donc en plus d’être ictogène, le KA est également épileptogène. En effet, après injection de KA et induction d’un status epilepticus pendant plusieurs heures, les animaux injectés présentent, après une période de silence de plusieurs semaines, des crises spontanées récurrentes d’origine limbique (BenAri, 1985; Cavalheiro et al., 1982; Tremblay and Ben Ari, 1984). Des travaux précédents avaient montré que des animaux chroniquement épileptiques pouvaient être obtenus sans status epilepticus après induction de nombreuses crises de stade V par des stimulations intra –cérébrales ( « kindling » Racine, 1972; Goddard et al., 1969; Pinel and Rovner, 1978). Mais le très grand nombre de crises à induire avant d’arriver au stade chronique (entre 90-100 crises de stade V; Sayin et al., 2003) a limité l’utilisation de cette technique pour induire des animaux chroniquement épileptiques (pour revue voir Morimoto et al., 2004). Ainsi, la méthode la plus couramment utilisée à l’heure actuelle pour induire des animaux chroniquement épileptiques est l’induction d’un status epilepticus par injection d’agents convulsivants (le KA ou la pilocarpine). On parle de modèle d’épilepsie chronique « post-status ». Dans la suite du chapitre nous allons particulièrement nous intéresser aux modifications induites au niveau de l’hippocampe dans les modèles « post-status » d’épilepsie du lobe temporal.
IV.3.1. Patron de mort neuronale
Le patron de mort neuronale observé dans les modèles expérimentaux d’épilepsie du lobe temporal ressemble à celui observé dans la sclérose hippocampique. Globalement, la sévérité du pattern de mort neuronal observé est corrélée à la dose d’agent convulsivant injecté et à la durée du status epilepticus.
IV.3.1.1. Au niveau des cellules principales
Dans les modèles KA et pilocarpine, la région principalement touchée est la région CA3 et le hilus. La région CA1 est moins affectée et le gyrus denté est relativement bien préservé (Covolan et al., 2000). Ce pattern de mort neuronal ressemble à celui observé dans un sous-type de sclérose hippocampique chez l’homme appelé endfolium-slérosis. Dans le modèle KA, les mécanismes de dégénérescence des cellules pyramidales de la région CA3 ont été largement étudiés (Pollard et al., 1994). A ce niveau, une mort neuronale précoce nécrotique, due à un phénomène d’excitotoxicité (Fujikawa et al., 2000) est suivie d’une mort neuronale plus tardive mettant en jeu l’activation de voies de signalisation spécifiques de la mort cellulaire de type apoptotiques (Pollard et al., 1994). La mort par excitotoxicité s’accompagne d’une augmentation de la concentration en calcium intracellulaire (Choi, 1987) associé à un enflement des dendrites (Olney et al., 1979). Dans le hilus, la dégénérescence des cellules moussues a également été rapportée (mais voir Scharfman et al., 2001).
IV.3.1.2. Au niveau des interneurones
La mort des interneurones a été décrite au niveau du hilus dans les différents modèles d’épilepsie du lobe temporal (Kobayashi and Buckmaster, 2003; Buckmaster and Jongen- Relo, 1999; Obenaus et al., 1993; Dudek and Shao, 2003; Shao and Dudek, 2005 ; pour revue voir Cossart et al., 2005). Parmis les différents types d’interneurones, ceux contenant la somatostatine et la parvalbumine semblent principalement affectés (Buckmaster and Jongen- Relo, 1999; Gorter et al., 2001; Kobayashi and Buckmaster, 2003; Magloczky and Freund, 1995; Obenaus et al., 1993; Sloviter, 1987; Sperk et al., 1992).