Activation des voies anaboliques

La redirection du flux glycolytique vers les voies anaboliques est associée à la

surexpression de la pyruvate kinase M2 (PKM2)187_{, de la phosphoglycérate déshydrogénase}

(PHGDH) ou de la phosphoglycérate mutase 1 (PGAM1). En effet PKM2, surexprimée dans les cancers, dirige le flux de carbone préférentiellement dans les voies de biosynthèse plutôt que vers le catabolisme complet du glucose pour la production d'ATP. Ceci permet d’une part la synthèse de précurseurs pour les macromolécules cellulaires mais également la réduction de NADP+ en NAPDH, un cofacteur RedOx essentiel des cellules. H. R. Christofk et ses collaborateurs ont montré que la redirection du flux glycolytique par PKM2 est réalisée grâce à sa liaison à des peptides tyrosine phosphorylés.261 _{De plus, l’activité de PKM2 est régulée de} façon allostérique par de nombreux acides aminés. En effet la phenylalanine, l’alanine, le tryptophane, la methionine, la valine, et la proline induisent un changement conformationnel de PKM2 vers un état fermé tandis que l’histidine et la sérine agissent en tant qu’activateurs262_{. Aussi, PKM2 contribue à la synthèse de novo de sérine à partir} d'intermédiaires glycolytiques. La production croissante de sérine participe alors à l'activation de PKM2, ce qui restaure le flux glycolytique263_{. De plus, la sérine est un précurseur pour la} synthèse d'autres acides aminés, comme la glycine et la cystéine qui participent à la synthèse de glutathion. Aussi, la présence élevée de ROS cellulaires induit une inactivation de PKM2 par oxydation qui déstabilise le tétramère en dimère moins actif, ce qui provoque une accumulation des intermédiaires du cycle de Krebs. Ces intermédiaires sont donc redirigés vers les voies anaboliques, telles que la synthèse de sérine. PKM2 est donc un senseur des ROS et permet la redirection du flux glycolytique vers la synthèse de glutathion qui permet de neutraliser les ROS264_{. En outre, PHGDH détourne également le flux glycolytique vers la}

biosynthèse de sérine et de glycine265_{. Enfin, PGAM1 régule le flux de la voie des pentoses}

phosphates (PPP) grâce à son substrat 3-phosphoglycérate (3-PG) qui interagit avec la 6-

phosphogluconate déshydrogénase de la voie des PPP266_.

Les cellules contrecarrent les effets néfastes des ROS en produisant des molécules antioxydantes, telles que le glutathion réduit (GSH) et la thioredoxine (TRX)267_{. Ces systèmes} antioxydants sont régénérés grâce au pouvoir réducteur du NADPH. Le NADPH est également un antioxydant et participe à la défense contre les ROS. La production de NADPH est donc essentielle pour les cellules cancéreuses, et elle est réalisée grâce à la redirection du flux glycolytique vers la voie des pentoses phosphates, l’enzyme malique 1 (ME1, mitochondriale) ainsi que l’isocitrate déshydrogénase 1 ou 2 (IDH1 cytoplasmique, IDH2 mitochondriale) (voir figure 31).

Bien que sa fonction pendant la carcinogénèse soit encore peu comprise, des études récentes indiquent que la voie HBP (hexosamine biosynthetic pathway) est importante pour l'absorption des nutriments tels que le glucose et la glutamine, en modulant la glycosylation et la localisation membranaire des récepteurs aux facteurs de croissance268_{. La glycosylation} des récepteurs est une modification post-traductionnelle fréquente qui joue un rôle fondamental dans la prolifération des cellules tumorales, l'invasion et les métastases, l'angiogenèse ou encore l'évasion immunitaire269 _{(voir figure 32).}

62

Figure 31 : Schéma récapitulatif des voies métaboliques qui permettent la régénération de NADPH. De : M. G. Vander Heiden et coll. 2009.

Figure 32 : Schéma récapitulatif des fonctions cellulaires liées à la

glycosylation des récepteurs membranaires. De : G. W. Hart & R.J. Copeland, 2010.

63

De plus, les cellules en prolifération génèrent des déchets et des sous-produits toxiques tels que le lactate et l’alanine dont l'élimination est nécessaire pour qu’elles maintiennent leur homéostasie RedOx et continuent de se répliquer efficacement. Ces déchets sont généralement pris en charge par l’environnement tumoral (voir partie « le rôle de l’environnement tumoral »). Cependant, les cellules cancéreuses produisent d’autres déchets, pour lesquels des voies spécifiques de nettoyage sont mises en place. Les hydrolases NUDIX (noncanonical nucleoside diphosphate linked to some other moiety X) agissent sur le pool de nucléotides pour éliminer les nucléotides triphosphates non canoniques. Lorsqu'ils sont incorporés à l'ADN, ces nucléotides aberrants peuvent entraîner des discordances, des mutations et éventuellement la mort cellulaire. Par exemple, la dUTP pyrophosphatase

hydrolyse le dUTP en dUMP et empêche l'incorporation d'uraciles dans l'ADN270_{. Ces enzymes}

constituent donc un exemple d'enzymes "de nettoyage". Aussi, le méthylglyoxal (MG) est un aldéhyde dicarbonylique très réactif produit pendant la glycolyse à partir du fructose par l'aldolase B, à partir du glycéraldéyde-3-P, ou peut provenir du métabolisme des lipides par peroxydation. En présence de concentrations élevées en MG, les résidus d’arginine, de lysine et de cystéine des protéines peuvent être modifiés, ce qui provoque des modifications fonctionnelles des protéines et affecte de nombreuses voies essentielles à l’homéostasie cellulaire. L’accumulation de MG peut induire de nombreuses pathologies allant du diabète aux maladies neurodégénératives telles que Parkinson. La détoxification du MG est possible grâce à l’enzyme GLO1 (glyoxalase 1) dont l’activité nécessite du GSH271_{. La régénération de} GSH est donc essentielle pour la détoxification de MG. La détoxification de MG produit du D- lactate, qui peut être pris en charge par l’environnement tumoral grâce à un isoforme spécifique de LDH.

La reprogrammation énergétique des cellules cancéreuses passe inévitablement par la modification des flux métaboliques vers les voies anaboliques pour soutenir la demande

accrue en biomasse. PKM2 est une enzyme de la glycolyse essentielle à la régulation du flux. Selon sa conformation, dimérique ou tétramérique, elle est plus ou moins active et

provoque l’accumulation d’intermédiaires de la glycolyse qui sont alors redirigés vers les

voies anaboliques de synthèse des précurseurs de nucléotides, de sérine ou encore des

hexosamines. La régénération des cofacteurs RedOx, tels que NADP+_{/NADPH, notamment}

via la voie oxydative des pentoses phosphates et l’enzyme malique, est aussi essentielle

pour assurer un ensemble de réactions enzymatiques telles que la réduction de glutathion pour neutraliser les ROS. Enfin, la modification des flux métaboliques provoque la

64