1. Les CLR (C-type lectin receptors)
Les membres de la famille des CLR sont présents sur toutes les cellules immunitaires innées et possèdent un domaine conservé de reconnaissance des sucres entrant dans la composition des parois des champignons, virus et mycobactéries (Geijtenbeek and Gringhuis, 2009). La reconnaissance des ligands par les CLR entraîne l’internalisation du pathogène, sa dégradation puis la présentation des antigènes. Les CLR ont la capacité de déclencher une réponse antimicrobienne propre ou de concert avec d’autres PRR et notamment les TLR (tableau 4).
Tableau 4 Exemple de signalisation par les CLR
Action avec un autre PRR CLR Ligands Récepteur partenaire Réponse antimicrobienne Références Non
Dectin-1 β-glucane IL-2, IL-10 (Rogers et al., 2005)
Dectin-2 α-mannose FcRγ TNFα, IL-1Ra (Sato et al., 2006)
Mincle α-mannose FcRγ TNFα, IL-10 (Yamasaki et al., 2009)
Oui
Dectin-1 β-glucane TLR2, TLR4 TNFα, IL-10 (Ferwerda et al., 2008)
DCIR
Mannotriose,
glycoprotéines
TLR8 TNFα, IL-12 (Meyer‐Wentrup et
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2.Les TLR (Toll-like receptors) Tableau 5 Les TLR et leurs ligands
D’après (Takeuchi and Akira, 2010)
TLR Localisation Ligand Origine du ligand
TLR1 Membrane
plasmique Triacyl lipoprotéine Bactéries
TLR2 Membrane
plasmique Lipoprotéine
Bactéries, virus, parasites, « soi »
TLR3 Endolysosome ARN double brin Virus
TLR4 Membrane
plasmique Lipopolysaccharide
Bactéries, virus, « soi »
TLR5 Membrane
plasmique Flagelline Bactéries
TLR6 Membrane
plasmique Diacyl lipoprotéine Bactéries, virus
TLR7 (TLR8 humain) Endolysosome ARN simple brin Virus, bactéries, « soi »
TLR9 Endolysosome CpG Virus, bactéries,
protozoaires, « soi »
TLR10 Endolysosome Inconnu Inconnu
TLR11 Membrane
plasmique
Molécule proche des
profilines Protozoaire
Le premier gène Toll a été identifié en 1988, comme codant une protéine transmembranaire impliquée dans la polarisation dorso-ventrale au cours du développement de la drosophile (Hashimoto et al., 1988). En 1996, l’équipe de Jules Hoffmann, récipiendaire du prix Nobel de médecine 2011, montre que ce récepteur est également capable d’induire une puissante
64 réponse anti-fongique (Lemaitre et al., 1996). Les TLR sont impliqués dans la détection des pathogènes extracellulaires et intracellulaires au sein des lysosomes et endosomes. Dix TLR ont été identifiés chez l’Homme et douze chez la souris, ils possèdent une homologie de structure composée d’une partie N-terminale répétée riche en leucine, un domaine transmembranaire et un domaine C-terminal cytoplasmique composée d’un domaine Toll/IL-1 récepteur (TIR). Chaque TLR va reconnaître des PAMP distincts issus de virus, bactéries, mycobactéries, champignons ou parasites illustrés en tableau 5. Après liaison avec leurs ligands respectifs, les TLR vont recruter différentes protéines adaptatrices contenant un domaine TIR et induire différentes voies de signalisation sous-jacentes. Cette signalisation va être à l’origine de la sécrétion de cytokines inflammatoires, d’interféron de type I, de chimiokines, ou de peptides antimicrobiens (Kawai and Akira, 2010). Ces signaux permettent le recrutement des neutrophiles, l’activation des macrophages, la maturation des cellules dendritiques et contribuent à l’induction de la réponse adaptative (Kawai and Akira, 2011).
3. Les RLR (RIG-I like receptors)
Les RLR sont des PRR cytosoliques impliqués dans la reconnaissance virale, cette famille est composée des récepteurs RIG-1, MDA5 (melanoma differentiation-associated gene 5) et LGP2 (Laboratory of genetics and physiology 2). Les récepteurs RIG-I et MDA5 possèdent en extrémité N-terminale deux domaines CARD (Domaine de recrutement des caspases), un domaine central DExD/H-box hélicase et un domaine C-teminal impliqué dans la reconnaissance des ARN, le récepteur LGP2 ne possède quant à lui pas de domaine CARD à son extrémité N terminale (Bruns and Horvath, 2014; Loo and Gale, 2011). Les différents ligands de ces RLR sont illustrés en tableau 6. L’activation des RLR entraîne l’activation des facteurs de transcription NFκB et IRF3 aboutissant à la synthèse d’interféron de type I et de cytokines pro-inflammatoires (Stone et al., 2017).
Tableau 6 Localisation et ligands des RLR
RLR Localisation Ligands Origine des ligands
RIG-I Cytoplasme Courts ARN double brin (db) 5’triphosphate ARN db
Virus à ARN Virus à ADN MDA5 Cytoplasme Long ARN db Virus à ARN (Picomaviridae)
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4. Les NLR (NACHT-LRR containing receptor)
L’étude du domaine N-terminal permet de distinguer quatre sous-groupes au sein des NLR :
Les NLRA
Les NLRB
Les NLRP (NLR containing a PYD, anciennement Nalp)
Les NLRC et Naips (NLR containing a CARD)
Ils possèdent un domaine central NACHT et pour la plupart un domaine LRR (domaine répété riche en résidus Leucine) en C-terminal.
Chez l’Homme, 22 NLR ont été identifiés et 34 chez la souris (Corridoni et al., 2014; Martinon
et al., 2009). Les macrophages et plus généralement les cellules de la lignée myéloïde
expriment la plus grande partie de ces NLR (Guarda et al., 2011). Cette famille est constituée de récepteurs intracellulaires caractérisés par la présence d’un domaine NACHT (Nucleotide- binding oligomerisation domain) conservé (Inohara and Nuñez, 2001). L’organisation générale des NLR comprend une région C-terminale riche en Leucine (LRR) responsable de la reconnaissance de motifs microbiens conservés ; un domaine central NACHT nécessaire pour la fixation des nucléotides et l’auto-oligomérisation ; et un domaine N-terminal impliqué dans l’initiation de la signalisation et constitué de domaines d’interaction protéine-protéine tels que le domaine de recrutement des caspases (CARD), le domaine pyrine (PYD) et le domaine BIR (baculovirus inhibitor repeat) (Figure 10).
Tous les NLR ne répondent pas aux mêmes signaux d’activation. En effet, les protéines NLRP1 et NLRP3 ont toutes deux la capacité de détecter des signaux de danger, provenant de molécules ou de composants extérieurs qui alertent le système immunitaire, indépendamment d’une infection microbienne. Tandis que, les protéines Nlrc : NOD1 (Nlrc1) et NOD2 (Nlrc2), répondent aux produits de dégradation dans le cytoplasme du peptidoglycane bactérien (Keestra-Gounder and Tsolis, 2017). Cette différence de reconnaissance provient de la région N-terminale des NLR, aussi nommée région effectrice, indispensable à la transduction du signal (Figure 10).
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Figure 10 Structure des NLR humains
, Extrémité C-terminale constituée d’un motif répété de résidus leucine impliqué dans
la reconnaissance des motifs microbiens, , Domaine central conservé entre les
différents NLR, , , , extrémité N-terminale impliquée dans l’initiation des voies
de signalisation
La découverte d’un macrocomplexe moléculaire comportant un PRR d’un type nouveau, activateur de caspase-1, a été désigné inflammasome (Martinon et al., 2002).