É uma doença rara, tendo uma distribuição geográfica especial que coincide com a antiga “rota da seda” (rota de comércio entre a Europa e o Extremo Oriente), estendendo-se desde a bacia do Mediterrâneo ao Extremo Oriente. Nesses países verifica-se uma maior prevalência da doença, sendo a Turquia o país com mais casos descritos (370 casos por 100.000 habitantes), existindo, no entanto casos relatados em outros locais, tal como Estados Unidos, América do sul e Europa27. Em Portugal estima-se a existência de 2,4 casos por 100.000 habitantes29.
Estas diferenças regionais da síndrome têm também influência no rácio de prevalência entre o sexo masculino e feminino, pensando-se, inicialmente, que os homens eram a população mais afetada, o que por exemplo acontece na Turquia, mas que não é necessariamente verdade para todos os países. No nosso país esta proporção indicada é de 1 para 1, ou seja por cada homem afetado existe também uma mulher afetada29,30.
Página | 26 Esta patologia pode afetar indivíduos de todas
as idades, no entanto, tem tendência a ser uma doença típica de adultos jovens entre os 25 e os 30 anos. Portugal encontra-se dentro dessa média estando referido como média de início da síndrome aos 25 anos e alguns meses. Contudo, o tempo de diagnóstico da doença por vezes demora entre alguns meses a anos pelas manifestações inespecíficas que apresenta.
2.4. Etiologia
Atualmente, a causa da SB ainda se pode considerar desconhecida, pois existindo algumas teorias nenhuma delas é comprovada a 100%. Como já foi explicado anteriormente, esta é uma doença inflamatória, que se pensa ser de origem autoimune, no entanto da qual não se conhece o fator exato que desencadeia a reação. Assim, o sistema imunitário torna-se excessivamente ativo, provocando inflamações imprevisíveis e descontroladas, danificando os próprios tecidos. Neste momento, acredita-se que para o desenvolvimento da SB existem dois fatores importantes:
Fator genético – a presença do alelo HLA-B51 (Human Leucocyte Antigen – Antígeno Leucocitário Humano) está associada a uma maior prevalência da SB, bem como à expressão mais completa das suas manifestações, parecendo deixar os indivíduos mais propensos ao desenvolvimento da patologia27. Contudo, podem existir produtos de outros genes que estejam envolvidos no decurso da doença e que permitam explicar as diferentes manifestações que ocorrem de doente para doente.
Fator ambiental – possivelmente bactérias, vírus, fungos ou outro fator, por exemplo de carácter hormonal ou emocional, que desencadeia e ativa a doença em indivíduos suscetíveis. Algumas espécies de Streptococcus sp .já foram encontradas na flora oral, suspeitando-se serem causadoras de ulcerações orais recorrentes. Por outro lado, também já foram descritos num estudo, como encontrados anticorpos contra Saccharomyces cerevisiae em 48,1% dos portadores de SB, o que nos leva a crer que pode não existir apenas um agente desencadeador da doença27. Estes agentes iniciam uma resposta imune que conduz aos tecidos um número elevado de neutrófilos, considerados hiper-reativos, e os quais levam a uma produção aumentada de citocinas pró-inflamatórias IL-1 (Interleucina) e TNF (Fator de Necrose Tumoral), que podem estar relacionados com os mecanismos de lesão tecidual.
Figura 2: Média das idades de surgimento de manifestações e do diagnóstico da síndrome26
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2.5. Manifestações Clínicas
27,30,32As manifestações que a SB apresenta diferem de pessoa para pessoa, bem como o surgimento inicial em cada doente, o tempo de duração e a severidade com que se manifestam. Contudo, regra geral, na maioria dos casos as ulcerações recorrentes na cavidade oral são a primeira manifestação clínica, mas reconhecendo-se e tendo em atenção que tal pode não estar presente em 2 a 3% dos casos31.
Para chegarem a um diagnóstico mais facilmente, muitos autores tentarem dividir as manifestações clínicas que se conhece da doença em dois grupos: manifestações “maiores” que são as que ocorrem mais vezes (ulceração oral, ulceração genital, lesões cutâneas e inflamações oculares) e manifestações “menores” (manifestações articulares, lesões neurológicas, lesões vasculares, lesões gastrointestinais, lesões cardíacas, lesões pulmonares e epididimite), como se pode verificar na Tabela 3.
As ulcerações orais traduzem-se no surgimento de aftas recorrentes que, geralmente, provocam desconforto e dor e podendo ser múltiplas ao mesmo tempo. Normalmente estão bem definidas por um bordo vermelho e são de cor branca a amarelada. Podem ser mais superficiais ou então profundas, deixando, por vezes, cicatriz.
No que toca as manifestações genitais, estas tem aspeto semelhante às ulcerações orais, contudo costumam apresentar maiores dimensões e demoram mais tempo a desaparecer. Estas são manifestações muito dolorosas, que se apresentam com uma frequência menor que as orais e que podem ser um sinal mais percetível no diagnóstico da patologia.
As terceiras manifestações mais comuns são as lesões cutâneas, que se apresentam na sua maioria como eritema nodoso (inflamação que provoca nódulos vermelhos dolorosos, mais comum nos membros inferiores) e foliculites, que podem ser aparentemente confundidas com manifestações vulgares de acne. Estas lesões podem apresentar-se isoladas ou múltiplas, de forma mais ou menos severa.
As manifestações ditas “maiores” menos frequentes são, então, as oculares. Estas são das complicações mais graves, uma vez que se podem traduzir em danos severos nos casos mais
Página | 28 graves, tal como a cegueira, se não tratadas a tempo. A maioria destas inflamações oculares pode dividir-se em uveíte anterior e uveíte posterior. A uveíte anterior é menos grave, sendo, regra geral, autolimitada, podendo até evoluir de forma silenciosa. Quanto à uveíte posterior, a sua remissão é, em geral, lenta o que leva a uma acumulação de surtos, o que se pode traduzir na perda de visão, caso não sejam tratados. Estas condições podem provocar dor, vermelhidão e uma visão desfocada, levando à deformidade da íris.
As manifestações articulares, embora consideradas como “menores”, têm uma elevada prevalência na maioria dos doentes que apresenta SB. Estas correspondem a artralgias ou artrites, nomeadamente nos membros inferiores, geralmente transitórias e raramente erosivas. Normalmente, têm um caráter transitório, mas que podem manifestar-se por dores acentuadas, apenas numa articulação ou em várias, simultaneamente.
No que toca ao envolvimento neurológico, meningoencefalite, distúrbios motores e psiquiátricos, cefaleias persistentes e défices neurológicos são alguns sintomas que podem acontecer na SB. Usualmente, estes sintomas não se detetam com o diagnóstico da SB, mas vão-se percebendo com a progressão da doença.
As complicações vasculares podem ser fatais em certos casos, devido à oclusão venosa ou arterial que pode ocorrer ou à formação de aneurismas, acarretando riscos hemorrágicos. Porém, podem desencadear-se também tromboflebites superficiais, estas menos graves, que de modo geral desaparecem por si, e causam algum inchaço e dor local.
Passando para as lesões gastrointestinais, estas costumam apresentar-se por ulcerações a nível do trato gastrointestinal, provocando dores severas e outros sintomas tais como diarreia, desconforto abdominal e hemorragias que à primeira vista podem não ser associados a sintomas da SB.
A epididimite é, embora rara, a manifestação mais comum do trato genitourinário. Esta inflamação pode manifestar-se de forma dolorosa, ou através de inchaço, podendo ter um tempo de remissão entre alguns dias a semanas.
Por último, as manifestações cardíacas e pulmonares são muito raras, em que por vezes nem está descrita uma diferença significativamente estatística em pacientes com SB quando comparados com grupos controlo.
2.6. Critérios de Diagnóstico
O diagnóstico da SB é essencialmente clínico, através da observação de sintomas e entrevista ao doente, pois não se conhece nenhum tipo de análises ao sangue que sejam específicas desta síndrome. O único teste que se assume como critério de diagnóstico é o teste da Patergia, que é um teste cutâneo e que dando um resultado positivo é assumido como possível indicador da SB.
Página | 29 Este é feito com auxílio de uma agulha estéril, que se introduz na pele obliquamente, fazendo-se a leitura nas 24 a 48 horas seguintes. Este é considerado positivo caso haja aparecimento de um nódulo eritematoso ou pustular, que indica hiperreatividade cutânea30. Todavia, a frequência de um teste da Patergia positivo na população é muito discrepante, consoante os estudos e os locais geográficos, tendo uma variação entre 22 a 84% dos pacientes33.
Ao longo dos tempos, muitos autores tentaram definir critérios de diagnóstico para esta síndrome que se pode considerar um pouco inespecífica. Assim, em 1990, através do International Study Group for Behçet’s Disease (ISGBD), surgiu uma proposta que tem vindo a manter-se. O Grupo definiu cinco critérios apresentados na tabela 4, em que para classificar um doente com SB, este tem obrigatoriamente que apresentar o primeiro critério que são as ulcerações orais recorrentes (pelo menos três episódios em menos de um ano) e mais dois critérios entre os restantes quatro enunciados na tabela 4.
Já no ano de 2006 foi proposta uma reformulação desta classificação, por um grupo internacional formado por 27 países (Áustria, Azerbaijão, China, Egipto, França, Alemanha, Grécia, Índia, Irão, Iraque, Israel, Itália, Japão, Jordânia, Líbia, Marrocos, Paquistão, Portugal, Rússia, Arábia Saudita, Singapura, Espanha, Taiwan, Tailândia, Tunísia, Turquia e Estados Unidos da América), atribuindo-lhe o nome de Critérios Internacionais para a Doença de Behçet.
Neste caso foi proposto o acréscimo de mais um critério aos cinco anteriormente definidos, passando as manifestações venosas a ser o sexto critério. Para além desta alteração, propuseram uma classificação por pontos, isto é, cada critério representa determinados pontos (Tabela 5), sendo que as lesões oculares e as úlceras genitais têm atribuídos dois pontos para cada, enquanto os restantes quatro critérios têm atribuído um ponto a cada um. Um doente que tenha três ou mais pontos pode ser diagnosticado com SB34.
Página | 30 Ainda que tenha existido esta revisão internacional, a maioria dos estudos e artigos apresenta como critérios de diagnóstico a classificação sugerida em 1990, sendo esta apenas referenciada. No entanto, esta é uma patologia sobre a qual ainda pairam muitas dúvidas que só serão possíveis solucionar com os avanços na investigação e colaboração multidisciplinar de profissionais de saúde, pois as manifestações clínicas ocorrem em diferentes áreas.
2.7. Tratamento
Embora seja uma doença crónica e incurável o seu controlo é possível através do tratamento, o qual pretende prevenir lesões irreversíveis, nomeadamente a nível ocular neurológico e vascular, e prevenir exacerbações graves e dolorosas de outras manifestações. Todavia, como a origem exata da síndrome é desconhecida não existe um tratamento específico desta patologia, mas sim alguns conhecimentos empíricos de forma a tratar cada tipo de manifestação.
Deste modo, existem alguns medicamentos, geralmente, usados que são: colchicina, corticosteróides e outros imunossupressores, anticoagulantes e antiagregantes plaquetários, talidomida e, mais recentemente, medicamentos anti-TNF.
Colchicina - é considerado muito eficaz para o tratamento das manifestações mucocutâneas e também pode atuar na prevenção de recidivas. Mostra efeitos positivos também no tratamento das manifestações articulares. Regra geral, é um medicamento bem tolerado pelos doentes.
Corticosteróides – este tipo de medicamentos é muito eficaz no controlo da inflamação da maioria das manifestações da SB. A nível ocular de aplicação local ou sistémica são muito importantes, bem como a nível vascular, neurológico e gastrointestinal. Nas lesões mucocutâneas podem ser aplicados corticosteróides tópicos em úlceras orais e genitais isoladas, sendo esta a recomendação para primeira linha de tratamento.
Página | 31 Imunossupressores – dentro deste grupo de medicamentos aparecem referidos
maioritariamente a azatioprina, ciclofosfamida e ciclosporina A. Estes estão indicados em manifestações graves da SB, tal como no envolvimento ocular, vascular e neurológico, embora nas manifestações neurológicas a ciclosporina A esteja desaconselhada pela neurotoxicidade que esta pode apresentar. A azatioprina foi o único fármaco que em alguns estudos mostrou efetividade comprovada na resolução de lesões oculares e na melhoria do seu prognóstico a longo prazo, sendo, por isso, amplamente aceite como primeiro medicamento a utilizar nas manifestações oculares da SB.
Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários – este tipo de medicamentos são utilizados, sobretudo, nas manifestações vasculares. Porém esta utilização é muito controversa, havendo estudos que defendem que não existe qualquer tipo de benefício na utilização, sendo até desaconselhados.
Talidomida – utilizado nas lesões mucocutâneas quando apresentam resistência à colchicina, bem como nas lesões gastrointestinais quando não respondem a outros tratamentos. Contudo, a sua utilização deve ser feita com precaução, pois foram descritos efeitos secundários como sonolência, náuseas, vómitos e parestesias em alguns doentes.
Agentes anti-TNF – estes medicamentos estão a ser testados em alguns pacientes, tendo em alguns casos relatado sucesso terapêutico, nomeadamente com a utilização de Infliximab a nível de inflamações oculares. Estes têm vindo a ser utilizados em manifestações neurológicas, gastrointestinais, mucocutâneas e articulares, quando o tratamento com outros fármacos se mostra ineficaz.
Em 2008 surgiu um artigo36 de um comité internacional, constituído por nove reumatologistas, três oftalmologistas, um neurologista, um dermatologista e um médico de clínica geral que definiu nove recomendações para a abordagem terapêutica da SB, consoante as manifestações clínicas apresentadas. Estas recomendações da European League Against Rheumatism (EULAR) vão de encontro ao que já foi explicado para os medicamentos mais vulgarmente utilizados na SB, estando sistematizados na tabela 6, construída com base no artigo acima mencionado.
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Tabela 6: Resumo das recomendações da EULAR
Manifestações Clínicas
Eular
Manifestações Oculares
Uveíte Posterior
(EULAR 1)
Azatioprina + corticosteróides sistémicos
Doença ocular grave (diminuição da acuidade visual)
(EULAR 2)
Ciclosporina A ou Infliximab +
Azatioprina ou Corticosteróides Interferão α (IFNα) com ou sem corticosteróides como 2ªescolha
Manifestações Vasculares
Trombose Venosa Profunda Imunossupressores
Aneurismas Ciclofosfamida ou
corticosteróides sistémicos Anticoagulantes
(EULAR 4)
Não existem dados controlados ou evidência de benefícios na
sua utilização na Trombose Venosa Profunda
Manifestações Gastrointestinais
(EULAR 5)
1ª linha- avaliar a utilização de sulfassalazina, corticosteróides,
azatioprina, anti-TNF ou talidomida
2ª linha- no caso de situações emergentes como por exemplo
perfuração gastrointestinal recorrer a cirurgia Manifestações Articulares (EULAR 6) Colchicina Manifestações Neurológicas Envolvimento parenquimatoso Corticosteróides sistémicos como 1ª linha; IFNα, azatioprina,
ciclofosfamida, metotrexato ou anti-TNF como alternativa Trombose venosa cerebral Corticosteróides sistémicos
Ciclosporina A- Neurotoxicidade
(EULAR 8)
Ciclosporina A não deve ser utilizada nestas manifestações
pois há o risco de
neurotoxicidade. A exceção pode ocorrer no tratamento intra- ocular em que não haja resposta
a outros agentes
Manifestações Mucocutâneas
(EULAR 9)
Tratamento tópico
Corticosteróides locais são a 1ª linha para úlceras orais e genitais
isoladas
Eritema Nodoso Colchicina
Prevenção da recorrência de
lesões e casos resistentes Azatioprina, IFNα e anti-TNF
EULAR 3
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2.8. Papel do Farmacêutico
Como já foi referido, esta SB é uma patologia bastante complexa e que exige uma multidisciplinaridade de profissionais no atendimento de um doente portador e no tratamento das suas variadas manifestações.
Também o farmacêutico pode ter aqui um papel ativo. Assim, o farmacêutico ao ter algum conhecimento sobre esta patologia pode estar atento a eventuais sintomas que os utentes apresentem de forma recorrente e assim encaminhá-los para o médico para verificar o que se passa. Por outro lado, tal como em outras doenças, o farmacêutico é o último interveniente no processo em que o médico faz a sua prescrição de medicação e o utente vai fazer o levantamento, devendo estar apto para eventuais dúvidas e verificar a correta adesão terapêutica por parte do utente.
Mesmo não sendo, na maioria das vezes, uma doença incapacitante, há alturas em que certos sintomas são muito incomodativos e dolorosos, e por isso, sempre que sejam possíveis de prevenir deve-se fazê-lo. Assim, deve aconselhar-se o utente a evitar certos alimentos que à partida saiba que lhe podem causar aftas ou quando já se encontram ativas a evitar alimentos ácidos ou cáusticos (por exemplo a pimenta e o alho) que têm tendência a agravar este estado. No caso destes pacientes comentarem com o farmacêutico alterações na visão ou se verificar algum tipo de inflamação, aparentemente sem causa definida, devemos recomendar a procura de um oftalmologista, pois esta pode ser uma das complicações mais graves e duradouras da SB, à qual se deve estar sempre atento.
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