Les travaux de l’équipe de Lands (Lands et al., 1967a; Lands et al., 1967b) suggéraient que les récepteurs β-AR du système vasculaire périphérique étaient exclusivement de type β2. Par la suite, grâce à l’utilisation d’agonistes et d’antagonistes plus sélectifs, d’autres études ont montré que la relaxation du ML vasculaire est le résultat de l’activation des récepteur adrénergiques de type β2 mais aussi β1. Ultérieurement, de nombreux travaux ont également suggéré l’implication d’un troisième sous-type de récepteur β-AR dans la réponse relaxante induite par une stimulation β-adrénergique. Ainsi, l’effet d’un agoniste β-adrénergique non sélectif a été attribué non seulement à l'activation des récepteurs β1- et β2-AR, mais aussi à celle d’un récepteur supplémentaire. Cette composante de la relaxation induite par l’isoprénaline résistante au propranolol, un antagoniste β-AR, a notamment été observée dans l’aorte (Gray & Marshall, 1992; Oriowo, 1995) et l’artère mésentérique (Sooch & Marshall,
63 1997) de rat, et attribuée à une stimulation de récepteurs dits atypiques. L’implication du récepteur β3-AR dans ces effets a été ensuite confirmée par l’utilisation d’agonistes β3-AR sélectifs (Trochu et al., 1999; Rozec et al., 2005; Dessy et al., 2005). Ainsi, les trois sous-types de récepteurs β-AR participent à l’effet vasorelaxant β-adrénergique. Cependant, la contribution respective de ces 3 sous-types et les voies de signalisation impliquées (et notamment la localisation endothéliale de ces récepteurs) varient en fonction du lit vasculaire, du diamètre des artères et de l’espèce considérés. De plus, la relaxation produite par une stimulation β-AR est dépendante de l’agent précontractant et du degré de précontraction (Guimaraes, 1975; Begonha et al., 1995).
o Artère de conductance
Dans les artères de conductance telles que l’aorte, les 3 sous-types de récepteurs β-ARs sont présents, mais le sous-type β2 est prédominant (Oriowo, 1995; Brawley et al., 2000a). Diverses études ont montré que la relaxation induite par l’isoprénaline persiste en présence d’antagonistes β1- et β2-AR (Gray & Marshall, 1992; Oriowo, 1995; Sooch & Marshall, 1997) et que des agonistes sélectifs β3-ARs (BRL 37344, SR 58611A) provoquent une vasorelaxation insensible au blocage des sous-types β1- et β2-AR mais inhibée par un antagoniste β3-AR (Trochu et al., 1999), ce qui conforte le rôle fonctionnel du sous-type β3
dans l’aorte de rat précontractée à la NA. Cependant, ces travaux ont été contestés, notamment par Brahmadevara et al., qui n’ont pas montré d’inhibition de la relaxation induite par ces deux agonistes sélectifs β3-AR en présence de cet antagoniste β3-AR, dans l’aorte de rat précontractée à la phényléphrine (Brahmadevara et al., 2003). Il est à noter, que dans cette étude, la relaxation à l’isoprénaline comporte une composante insensible au propranolol après précontraction à la phényléphrine, composante qui est absente après précontraction à la PGF2α
(Brahmadevara et al., 2003). Ceci soulève l’importance de l’agent précontractant dans la nature de la relaxation β-adrénergique.
Une question qui reste encore controversée et discutable est la participation des récepteurs β-ARs endothéliaux dans cette relaxation β-adrénergique. Ainsi, certaines études ont montré que la suppression de l'endothélium ou les inhibiteurs de la NOS n’avaient aucune influence sur la relaxation à l'isoprénaline dans l'aorte thoracique de rat (Konishi & Su, 1983; Moncada et al., 1991; Eckly et al., 1994; Satake et al., 1996), alors que d’autres menées sur la même préparation tissulaire ont démontré que la suppression de l'endothélium réduisait, soit
totalement, soit partiellement, la relaxation induite par l’isoprénaline (Grace et al., 1988; Kamata et al., 1989; Gray & Marshall, 1992; Delpy et al., 1996; Trochu et al., 1999; Ferro et
al., 1999; Brawley et al., 2000a; Brawley et al., 2000b). L’ensemble de ces études suggèrent
que l’effet relaxant de l’isoprénaline implique une composante dépendante et une autre indépendante de l’endothélium (Brawley et al., 2000b). De multiples facteurs expérimentaux peuvent expliquer les contradictions observées dans ces différentes études, tels que la nature de l’agent pharmacologique utilisé afin de pré-contracter les vaisseaux (la phényléphrine, agoniste sélectif des récepteurs α-AR, ou la NA qui active également les récepteurs β-AR) ou le degré de pré-contraction. Il est en effet connu que l’ampleur de l'effet vasorelaxant est fortement tributaire du niveau du tonus pré-existant (Guimaraes, 1975). Or, le fait d’inhiber la production de NO endothélial provoque une diminution de l’effet inhibiteur du NO basal sur le tonus musculaire, ce qui engendre une augmentation du tonus contractile induit par l’agent précontractant. Ainsi, dans ces conditions de désendothélialisation, il est important de tenir compte du niveau de précontraction sur lequel est réalisé la relaxation β-adrénergique. Eckly
et al. ont ainsi observé que la relaxation à l’isoprénaline est identique sur des artères
présentant ou non un endothélium fonctionnel, contractées à un même tonus en ajustant la concentration de NA (Eckly et al., 1994), suggérant que l’endothélium n’est pas obligatoire dans la relaxation β-adrénergique. De plus, la voie du NO endothélial semble moduler par elle-même les réponses médiées par les sous-types β1 et β2 dans l’aorte de rat comme l’ont montré les travaux de Brawley et al. où l’application de NO exogène (nitroprussiate de sodium) restore l’effet relaxant de l’isoprénaline, bloqué préalablement par le L-NAME, via une interaction avec la voie de signalisation des récepteurs β1- et β2-AR plutôt qu’avec celle des récepteurs β-AR atypiques (Brawley et al., 2000a; Brawley et al., 2000b). Or, une étude de Rascado et Bendhack suggère que la NA est capable d’activer la NOS endothéliale suite à la stimulation des récepteurs α2-ARs endothéliaux de l’aorte de rat. Le GMPc ainsi produit potentialiserait la réponse relaxante à l’isoprénaline (Rascado & Bendhack, 2005). Cette étude renforce l’idée que la nature de l’agent précontractant influence la nature de la relaxation adrénergique. Par ailleurs, l’âge est également un facteur modulateur de la relaxation β-adrénergique, tant sur la plan qualitatif que quantitatif (van der Zypp et al., 2000).
Pourtant, l’existence de récepteurs β-AR endothéliaux dans l’aorte a été confirmée par des études de liaison à l’aide de radioligands notamment dans des cellules endothéliales d’aortes bovines (Steinberg et al., 1984), ou in situ par marquage immunohistochimique pour
65 le sous-type β3 dans l’aorte thoracique de rat (Rautureau et al., 2002). De plus, la réponse relaxante à l’isoprénaline observée dans l’aorte de rat est inhibée par le bleu de méthylène, un inhibiteur de la GCs, indiquant que la voie du NO/GMPc endothéliale peut être activée par la stimulation β-ARs (Grace et al., 1988; Gray & Marshall, 1992; Iranami et al., 1996). Les effets relaxants d’un agoniste β2-AR, l’albutérol, partiellement inhibés par un inhibiteur de NOS, et associés à une augmentation de la phosphorylation activatrice de la eNOS dans l’aorte de rat, suggèrent que ces récepteurs sont fonctionnels à la fois sur la CML et la cellule endothéliale (Ferro et al., 2004). En ce qui concerne le récepteur β3-AR, celui-ci serait majoritairement endothélial (Trochu et al., 1999; Dessy et al., 2004; Dessy et al., 2005).
o Artères de résistance
Dans les artères de résistance telles que les artères mésentériques, l’activation des récepteurs β-AR provoque une vasorelaxation qui semble être principalement due au sous-type β1 (White et al., 2001; Briones et al., 2005). L’utilisation de souris β1-KO et β2-KO soutient cette théorie, car l’isoprénaline induit une relaxation des artères mésentériques des souris sauvages et β2-KO qui est complètement abolie chez les souris β1-KO (Chruscinski et
al., 2001). Toutefois, d’autres études rapportent que la relaxation adrénergique observée dans
ces artères de résistances implique la participation des récepteurs β2-AR et de récepteurs β-AR atypiques (Chan et al., 2002; Kozlowska et al., 2003). Ces divergences concernant la contribution fonctionnelle des différents sous-types de récepteurs pourrait s’expliquer par les conditions expérimentales (agonistes β-AR utilisés, choix et préparation des vaisseaux…). En outre, la localisation cellulaire de ces récepteurs reste un sujet de débat puisque certaines études supportent l’idée que les récepteurs β1- et β2-AR provoquent la relaxation via la libération de NO par un mécanisme dépendant de l’AMPc dans l’endothélium (Graves & Poston, 1993; Chan et al., 2002), alors que d’autres suggèrent que les récepteurs β1-AR vasodilatateurs sont avant tout localisés dans les CML (Briones et al., 2005) et exercent leurs effets de manières dépendante et indépendante de la PKA.
En conclusion, la stimulation β-adrénergique induit une vasorelaxation dans les artères de conductance et de résistance. Cependant, la nature des récepteurs impliqués et la contribution exacte de l’endothélium dans cette réponse restent sujettes à discussion.